多巴胺的生理作用及其应用乔博 胡剑青 张一弛 张文涛关键词多巴胺 突触传递 中枢神经系统递质 受体 帕金森病摘要多巴胺（DA）是一种中枢神经递质，由多巴胺能神经元合成并储存在囊泡中，可能是通过胞裂外排的方式由神经元释放。

多巴胺作用于多巴胺受体，通过一系列反应，改变细胞膜对离子的通透性，从而产生生理作用。

多巴胺有调节躯体活动、精神活动、内分泌和心血管活动的作用。

多巴胺能神经元的病变可导致多种疾病，如帕金森病，精神分裂症等。

1． 概述多巴胺（DA）按系统命名法，名为邻苯二酚乙胺，属于儿茶酚胺类物质。

其盐酸盐为白色、有光泽结晶。

熔点243—249℃（分解）。

无臭。

味微苦。

置于空气中及遇光时颜色渐变深。

易溶于水。

在五十年代以前，多巴胺一直被认为是合成去甲肾上腺素的前体。

瑞典哥德堡大学教授阿维德·卡尔森（Arvid Carlsson）在五十年代进行了一系列开拓性的研究，证实了多巴胺是脑内的一种重要的神经递质，并且还和帕金森病之间存在着密切的关系。

此后，科学家们进行了大量关于多巴胺的研究，人们对多巴胺这个神奇的小分子在大脑内的作用的认识也不断加深。

卡尔森也因为他的研究成果，获得了2000年的诺贝尔生理或医学奖。

2． 多巴胺作为神经递质2.1 解释几个名词黑质：在中脑被盖与大脑脚底之间有一大的灰质团块是黑质，见于中脑全长。

黑质细胞富含黑色素，是脑内合成多巴胺的主要核团。

黑质主要与端脑的新纹状体(尾状核和壳核)有往返纤维联系。

在正常生理状态下，黑质是调节运动的重要中枢。

纹状体：是基底神经节的主要组成部分，是由尾状核及豆状核组成。

豆状核又分为内侧的苍白球和外侧的壳核。

纹状体分为新纹状体和旧纹状体两部分。

新纹状体：在发生学上比较年轻，包括尾状核及壳核，它们起源于端脑。

在这两个神经细胞团中，含有大量的小细胞和较少的大细胞。

小细胞接受来自大脑皮层各部以及来自丘脑的神经，因此，新纹状体直接受到大脑皮层的影响，而且还间接地受到通过丘脑传来的小脑以及其它锥体外系的影响。

大细胞发出的传出纤维到达同侧的苍白球。

目前已知，新纹状体与维持机体的固定姿势有关。

2.2 神经递质神经系统通过化学物质作媒介进行信息传递的过程叫做化学传递。

化学传递的物质基础是神经递质。

神经递质主要在神经元中合成，而后储存在突触前囊袋内，在信息传递过程中由突触前膜释放到突出间隙，作用于下一级神经元的突触后膜，从而产生生理效应。

多巴胺被证实是一种中枢神经系统（CNS）神经递质。

每种神经元通常以其末梢释放出的递质而命名，如末梢释放多巴胺的神经元被称为多巴胺能神经元。

2.3 多巴胺能神经元的通路多巴胺能神经元主要分布在中脑和间脑，分为六个细胞群。

多巴胺能神经元的通路可归纳为两个系统——长多巴胺能神经元系统和短多巴胺能神经元系统。

其中，属于长多巴胺能神经元系统的中脑纹状体多巴胺能系统（或称黑质—纹状体系统）最为重要。

当这一系统发生障碍而导致多巴胺含量减少时，便出现肌肉紧张和振颤，即帕金森病。

2.3 多巴胺合成及转化多巴胺能神经元可摄取血液中的酪氨酸，后者在胞浆内被酪氨酸羟化酶（TH）催化成为多巴（主要为L型），再经多巴脱羧酶(DDC) 作用而生成多巴胺（DA），如图一所示。

图一TH和DDC均在多巴胺能神经元胞体中合成，经轴浆流运送到轴突末端，储存于膨体内。

其中TH专一性较高，但含量和活性低于DDC（活力仅及DDC1%—0.1%），因此它是DA合成过程中的限速因子，是调节DA合成的重要环节。

DA的合成还受到酶、细胞膜、激素、离子等多种因素的影响。

例如，芳香族氨基酸会抑制酪氨酸和多巴进入细胞膜，会抑制多巴胺的合成；K+可能促使DA合成，用K+刺激脑组织可以使DA 合成速度加快。

然而如上所述，至关重要的是TH的调节。

如切除动物垂体可使脑内TH活力降低，影响DA合成；再如某些药物如α-甲基酪氨酸（α-MT）、α-甲基多巴、α-甲基多巴肼和苄丝肼等药物可抑制TH或DDC，因而可不同程度地减少DA的合成。

2.4 储存2.4.1 囊泡储存和量子释放在电子显微镜下，人们观察到运动神经末梢有许多囊泡，这些囊泡被认为是用来储存神经递质的单元，使得神经递质可以一个单位一个单位地释放，这种释放方式被称为量子释放。

当神经冲动到达末梢时，细胞膜对钙离子的通透性改变，钙离子进入细胞，使囊泡与突触前膜融合，然后将递质和囊泡内容物一起排出到突触间隙。

这一对囊泡释放递质的解释被称为胞裂外排学说。

囊泡分为大囊泡和小囊泡，二者的结构有一定差异。

一般认为大囊泡由高尔基体合成，而对于小囊泡的来源，至今尚不是分清楚2.4.2 多巴胺在囊泡中的储存多巴胺能神经元的膨体中含有储存单胺类递质的特征性致密中心囊泡。

这些囊泡在电子显微镜下呈现一致密中心，因此称“致密中心囊泡”。

DA在囊泡合成后储存于致密中心囊泡中，处于一种隔绝状态，不易被包浆内单胺氧化酶所破坏。

在纹状体中，含致密中心囊泡的膨体约占全部膨体的12%—6%。

摧毁黑质后，这些膨体大部分消失，提示这些囊泡为黑质多巴胺能神经元末梢储存DA的囊泡。

储存DA的大囊泡内含有多巴胺、ATP、蛋白质和神经肽等物质。

其中DA、ATP与蛋白质等处于结合状态，使之不易渗出。

囊泡膜上还有一个功能性胺泵，它与Mg激活的ATP酶有关，主动将DA摄入囊泡，使囊泡内外DA浓度相差很大。

2.4.3 DA囊泡与NE囊泡DA的囊泡对去甲肾上腺素(NE)也有一定的摄取能力。

影响NE摄取储存的药物也会不同程度的影响DA的摄取储存。

例如可卡因、利血平等。

而储存NE的大囊泡也含DA，含量约为NE的7%—8%。

实际上，NE就是在储存NE的大囊泡内部合成的。

储存NE的大囊泡内部含有多巴胺—β—羟化酶（DβH），它可以催化多巴胺转化为NE。

但是储存多巴胺的囊泡内不含DβH，因此DA 的大囊泡不能合成NE。

2.5 DA释放与调节2.5.1 DA的释放实验表明，刺激黑质-纹状体束可以引起DA释放。

将3H-DA注入猫脑室，待其被脑组织摄取后，吸取脑室内剩余的3H-DA，然后电刺激黑质或尾核，则3H-DA又从脑组织内释入脑脊液。

脑组织推挽灌流时发现，刺激黑质头部，引起脑内DA释放增多；刺激黑质尾端，导致壳核内DA释放增多；如用利血平耗尽囊泡内储存的DA，则刺激黑质不再能促使尾核内DA释放。

尾核临近脑室，它释放的DA代谢产物HVA(高香草酸)可通过渗透进入脑脊液。

连续刺激猫黑质，可使脑脊液中HVA含量升高。

以上结果表明，多巴胺能神经元兴奋可导致其末梢释放DA。

DA的释放形式很有可能就是上文提到过的胞裂外排方式。

2.5.2 释放的调节DA的释放调节主要分为为短时性调节和长时性调节。

短时性调节：释放至突触间隙的DA可兴奋突出前膜上的DA受体，负反馈抑制DA释放，此效应快速而短暂。

长时性调节：神经末梢及效应器释放的前列腺素，可作用于突触前膜的前列腺素受体，抑制DA释放，此发生过程缓慢而持久。

一些人认为，DA和前列腺素都是通过减少Ca2+内流而抑制DA释放。

某些离子浓度的变化也会影响DA的释放。

例如高K+或者低Na+能使DA释放增多。

某些部位的DA释放还受到其他递质的调制。

纹状体中，有三分之一的脑啡肽能中间神经元的末梢终止于DA能神经元末梢，对DA释放起突触前抑制作用。

脑内γ-氨基丁酸也能抑制DA的释放。

2.6 失活多巴胺失活主要通过以下四种途径：被突触前膜重摄取（约四分之三）、被突触后膜摄取、在突触间隙内被破坏和遗漏入血。

除进入突触前膜的其中一部分可被DA囊泡摄取再次投入使用以外，其余途径大部分被分解，经肾排出。

多巴胺的代谢分解机理主要包括两个方面——氨基修饰与儿茶酚胺侧链修饰。

氨基修饰通过MAO(一元胺氧化酶)氧化脱氨变成醛，进一步转化为酸或醇。

儿茶酚胺侧链修饰可以通过COMT(儿茶酚氧位甲基移位酶)使DA氧位甲基化，或者使DA氧位与硫酸或葡萄糖醛酸结合形成复合物。

如图二。

图二2.7 多巴胺受体2.6.1 受体分型年的研究讨论，现在普遍认为，多巴胺的受体有两种亚型D 1和D 2。

另外，D 1受体的高亲和力结合态称为D 3，而D 4受体是D 2受体的另一结合态。

一般认为，激活D 1受体可使腺苷酸环化酶活力增强，激活D 2受体则抑制或不影响腺苷酸环化酶的活力。

2.6.不仅存在于多巴胺能所支配的神经元上，而且存在于多巴胺能神经元本身，包括多巴胺能神经元的胞体、树突和末梢。

这些受体称为自身受体。

自身受体的主要功能：1.抑制多巴胺能神经元的电活动；2.抑制DA 合成；3.抑制DA 释放。

一般地，胞体和树突上的自身受体能调控胞体动作电位的发生，激活这些自身受体可抑制神经元放电，并能调控神经元内某些蛋白质的合成，从而影响DA生成。

DA末梢上的自身受体兴奋则可使Ca 内流减少，从而抑制DA释放；还能抑制TH，降低DA合成速率。

2.6.受体处于动态调整的平衡状态。

当机体处于特定的生理或病理状态时，脑内DA受体可发生代偿性调节，受体密度和亲和力均发生改变，表现为受体和配体的结合力变化。

受体调节按其变化趋势可分为上增性调节和衰减性调节。

前者受体数目增多、亲和力增强，出现高敏现象；后者则反之，出现低敏现象。

2.6.化机制不同。

D 1受体兴奋后，腺苷酸环化酶的构型发生变化，即由非活性型变为活性型。

后者催化ATP形成cAMP，从而激活cAMP依存性蛋白激酶。

此蛋白激酶催化蛋白质I磷酸化，转而改变膜对离子的通透性、调节递质合成酶的活力或者导致其他效应。

磷酸二酯酶和蛋白磷酸酶I，则可分别使cAMP分解和已经酸化的蛋白质去磷酸，从而终止DA效应。

近年来，在具有D 1受体的神经元中发现一种磷酸化蛋白——DARPP-32。

在cAMP依存性蛋白激酶的作用下，其分子中的苏氨酸可以与磷酸结合。

DARPP-32在脑内的分布与D 1受体平行，而与D 2受体无关。

实验提示，DARPP-32能强烈抑制蛋白磷酸酶I，是体内调节D 1受体功能的重要因子。

的生化活动机制可归纳为图三。

经过多2自身受体DA 受体2+3 受体调节脑内DA 4 受体活动的化学机制两型受体活动的生D 1受体D2受体活动的生化机制与D1受体差异较大。

激活D2受体可抑制或不影响腺苷酸环化酶的活力，表现为cAMP减少或无变化。

现在认为，D2受体可作用于电压依赖性的钙通道，从而抑制递质释放或产生其他效应。

尽管D1与D2受体在生物化学活动方面具有显著差异，在不同的部位可以发挥各自的作用，甚至相反的作用，但在整体效应中，却表现出协同作用。

因此，某一功能活动中，同时激活D1和D2受体可能产生协同效应。

3. 多巴胺的功能3.1 躯体活动的调节DA对躯体活动的调节作用是比较显著的，中枢多巴胺系统，尤其是黑质-纹状体束，在躯体运动中具有举足轻重的地位。

该系统的兴奋，可引起好奇、探究、运动增多等反应；而该系统的抑制，则会导致运动减少甚至生命活动受阻。