布硒 林 ( ebse len , 日本
特殊的功能 , 被列为人体必需的微量元素之一 , 无 机硒化合物毒性较大、 致死量 ( LC 50 ) 相对较 低, 而有机硒生物利用度高、 生物活性强、 毒性低、 环 境污染小
[ 2- 4]
( selenazo furin, W arner L am bert公司 期临床 ) 。本 文作者就潜在有机硒药物的研究进展进行综述。
第
20 卷
第 3期
中 国 药 物 化 学 杂 志 Ch inese Jo urnal o f M ed ic ina lC hem istry
V o l 20 N o 3 p. 233 Jun 2010 Su m 95
2010 年 6月 总 95期
文章编号 : 1005- 0108( 2010) 03- 0233- 06
- 1 - 1
硒类化合物 , 其中化合物 15 ~ 17 均能够
第 3期
凌 翠等 : 有机硒潜在药物的研究进展
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2 抗病毒活性化合物
Pam ham 等
[ 21]
制力最弱, 化合物 21的抑制力最强。当用感染了 HI V 2 人体外周单核细胞进行测试时, 化合物 21 的活性显著下降 , 化合物 24 的活性最好。研究人 员对非环状的侧链部分进行化学修饰得到化合物 26~ 29 , 与带羟基和甲 基的衍生物相比 , 化合物 29最有可能成为抗 H I V 1 的药物 , 化 合物 29 的 药动学与毒理学研究表明, 它是一个高效低毒的 抗病毒药物
。 Chu 等
[ 27]
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
合成了一系列的含硒
化合物 30~ 43 , 这些化合物表现出很强的抗 H IV 与 HBV 活性。大多数有抗 H I V 活性的化合物都 具有胞嘧啶和氟胞嘧啶侧链。
3 抗菌、 抗真菌化合物
A lpeg iani等
[ 28]
该化合物还能够抑制白色念珠菌属 258 系列细胞 的生长。但含双硒键的化合物 50 、 51 、 52 、 53 对真 菌生长没有抑制作用。 K oke tsu 等
[ 14]
。药理学研究 表明, 给予 小鼠化
[ 15 ]
发现化合物 13 是自 然界存在的含硒
合物 9 后, 可抑制黑素瘤的转移 。在合成的另 [ 16] 一类硒化合物中 , 化合物 10 与化合物 8 、 9一样
大蒜素的主要成分, 它能有效地抑制小鼠乳腺癌, 其作用机制与化合物 3 类似。
进一步研究表明, 化合物 9 需经过谷胱甘肽 酶的 还 原 代 谢 才 能 发 挥 抗 癌 作 用, 因 此, Rao [ 19] 等 将化合物 9 与谷胱甘肽相结合得到化合物 14。化合物 14 在人体 p H 环境中能稳定存在, 与 化合物 9 相比, 口服稳定 , 不易降解, 抗癌效果与 其相当 , 且毒性显著低于化合物 9, 是目前结肠癌 实验中毒性最小的有机硒化合物。 Koketsu 等 合成了
[ 11]
。
E l Bayoum y 等
[ 12- 13]
首次合成了具有抗肿瘤
具有良好的亲脂性 , 这类化合物能缓慢地释放出 硒。在小鼠试验中, 化合物 10表现出很好的抗癌 [ 17] 活性。 C hea 等 对硒化合物的构效关系进行了 研究, 结果显示 , 化合物 11 与 9 、 12 相比, 能更有 效地抑制乳腺癌小鼠 DM AB DNA 内转结构的形 成 , 3 个化合物中化合物 9 的毒性最小。研究表 明 , 富硒土壤种植的大蒜具有独特的 防癌作用。 D ong 等
[ 1]
抗肿瘤活性和更低的毒性。近年来 , 含硒药物由 于它在抗肿瘤、 抗病毒以及治疗神经系统相关疾病 等方面的应用 , 已成为国内外学者研发的热点, 药 物研究主要集中在抗肿瘤、 抗炎和抗高血压等方 面
[ 6]
。目前, 正在进行临床研究的代表性药物有依 期 临 床 )、 硒唑 呋喃
。硒对人体健康有多种
[ 33]
均具有抗菌活 性。 S tadtm an
物 48具有抗炎、 抗动脉粥样硬化、 抗菌活性
以
及细胞保护作用 , 其苯环对位氯取代类似物 49 对 啤酒酵母系列细胞表现出很强的生长抑制作用,
合成了 2 取
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中国药物化学杂志
第 20 卷
代噻唑基苯并异硒唑 3 ( 2 H ) 酮衍生物 60 ~ 68 , 体外抗真菌活性结果表明 , 化合物 60 、 61 对新生 隐球菌的活 性分别是对照药 氟康唑的 4 倍和 2
有机硒潜在药物的研究进展
凌 翠, 钟 武, 李 松
( 军事医学科学院 毒物药物研究所 , 北京 100850) 摘 要 : 有机硒药物是一类新型化合物 , 由 于其具有抗病毒、 抗肿瘤以及治疗神经系统方面 疾病的作 用 , 已成 为药物研究的热点。研究表明 , 有机硒类化合物还具有抗炎、 抗衰老、 防治心血管疾病及预防肝 部疾病等药理 作用。由于硒具有独特的生化性 质和药理作用 , 因此开发含硒类药物极具意义。该文就近年来 有机硒潜在药 物的研究情况进行综述 。 关键词 : 硒 ; 有机硒化合物 ; 抗肿瘤活性 ; 抗 病毒活性 中图分类号 : R 914 文献标志码 : A
[ 26 ]
对一 系列的有 机硒化合 物进
行了研究, 发现硒唑呋林 ( 18 ) 与生物合成的鸟嘌 呤核苷酸联合用药对 1 型疱疹病毒、 3 型类流感 [ 22] 病毒以及 13 型鼻病毒均有抑制作用 , 但对感 染仓鼠的 P ich inde 病毒没 有抑制作用
[ 23]
。嘌呤
的类似物 19 对塞姆利基森林病毒抑制活性的测 试结果表明 , 小鼠的存活率为 58 % , 而对照组存 [ 24 ] [ 25] 活率为零 。 Go udgaon 等 研 究了 硒取代 衍 生物 20 ~ 25对感染 H I V 1 病毒的人体外周血细 胞的作用, 结果显示, 化合物 20 对 H I V 病毒的抑
[ 18 ]
活性的芳香硒化合物 7 , 它对肝癌、 结肠癌及肾癌 均有抑制作用。之后 , 又合成了化合物 8 , 尽管其 毒性明显高于化合物 7 , 但与化合物 1 相比 , 化合 物 8 的低毒相对较低, 由于化合物 8 有强烈的类 似橡胶烧焦的气味, 为了降低 8 的挥发性 , 又合成 了化合物 9, 它可以 完全抑制 癌组织 中 DM BA DNA 的结合
Advance on potential organoselenium drug research
L ING C u,i ZHONG W u , L I Song
( Institute o f Pharm a co logy and Tox ico lo gy, Acade m y o f M ilitary M edica l Sciences, Beijing 100850, China ) Abstract : O rganoselen iu m drug is a new fa m ily o f com pounds and it has becom e the ho t spo t in drug re search fo r its anti v irus , anti cancer and treat m ent o f neuro lo g ica l d isease s and so on. In recen t years , m o re and m o re organo se lenium phar m aco logy ac tiv ities hav e been repo rted , such as an ti inf lamm ato ry, anti ag ing, card io v ascu lar disease prev ention and cure , and liv er ail m ent prev ention , et a l. Its un iq ue chem ica l and bio lo g ica l property m akes the o rgano se le niu m drug research especia lly m ean in g fu.l In this rev iew the pro gress on po tent ia l o rgano se len iu m drug w as su mm arized. K ey w ord s : se lenium; organo se leniu m; anticancer act iv ity; anti v irus activ ity 在生物体中 , 硒 ( 以硒半胱氨酸形式存在 ) 是 谷胱甘肽过氧化物酶 ( G SH Px ) 、 碘化甲 ( 状 ) 腺 氨酸及哺乳动物硫氧还蛋白还原酶 ( T rxR ) 的重 要活性中心。流行病学研究表明 , 血浆中硒含量 过低是导 致 癌 症、 心 脑 血管 疾 病、 骨关 节 炎 及 AI D S 发生的危险因素
[ 8]
发现合成的同系物 CH 3 ( CH 2 ) n SeCN ( n = 1~ 6) 在 DM BA 诱导的乳腺癌小鼠模型测试中, 当 n < 5 时 所表现出的抗 癌作用与 n 的增大呈 正比关 系
[ 9]
。在甲基亚 硝 尿 ( M NU ) 诱 导的 小 鼠模 型
中 , 化合物 4 ( 有可能代谢成亲水性较好的醇 ) 的 [ 10] 抗癌活性强于化合物 3 和化合物 5 , 而在 DM BA 诱导的乳腺癌小鼠模型中, 二烯丙基硒化物 6 的抗癌活性比二烯丙基硫化物高 300 倍
。 K aram 等
[ 5]
研究发现 , 合成的有
1 抗肿瘤活性化合物
Ip 等
[ 7]
机硒化物比无机硒化物、 天然硒化物具有更强的
的研究发现 , 亚硒酸钠 ( 1) 在 7 , 12 二
收稿日期 : 2009- 11- 05 基金项目 : 国家自然科学基金项目 ( 30701042) 作者简介 : 凌翠 ( 1982- ), 女 ( 汉族 ), 广西玉林 人 , 硕士研究 生 , T e: l 15810430979, E m ai:l lssnoopy148@ 126. com; 钟 武 ( 1972- ), 男 ( 汉族 ), 湖南衡阳人 , 博士 , 从事计 算机 辅助逆 转血 管硬化 药物 的设 计和合 成研 究 , T e: l ( 010) 66931642, E m a i: l zhongwu@ n ic . bm iac . cn 。