2012年12月第9卷第36期·综述·CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报抑郁症是严重危害人类健康的情感障碍疾病，以往人们对抑郁症发病机制的研究主要集中在神经生化方面，近年来，人们逐渐认识到抑郁患者在神经细胞信号转导分子水平也存在异常。

信号转导途径具有级联放大作用，一个原始的化学信号，通过信号传递过程的级联反应，可以在下游引起成百上千个酶蛋白的活化，产生生物学效应。

本文综述了信号转导机制在抑郁症中的研究进展，为阐明抑郁症的发病机制和研制新型抗抑郁药物提供参考。

1G 蛋白偶联的信号转导通路与抑郁症1.1G 蛋白与抑郁症G 蛋白在信息转导通路中起广泛和重要的整合、调节及放大作用，早期抑郁症信号通路的研究集中在G 蛋白上。

2002年国内学者研究发现慢性应激抑郁模型大鼠海马的Gi 蛋白表达量明显高于正常大鼠[1]。

抑郁患者Gq α下降，并常伴随神经元去分化过程，抗抑郁药能上调Gq α从而发挥抗抑郁作用。

研究表明，抑郁模型大鼠前额皮质、海马CA3区G αi 表达增高，西酞普兰抗抑郁作用靶点之一可能是调整前额皮质、海马CA3区的G αi 的表达[2]。

1.2cAMP-PKA 通路与抑郁症对抑郁症信号通路研究较多的是cAMP-PKA 通路。

研究提示抑郁症存在cAMP 系统活性下调，抗抑郁治疗可使cAMP 通路上调。

抑郁患者存在大脑去甲肾上腺素能β受体耦联的腺苷酸环化酶（AC ）敏感性降低及PKA 通路的异常。

国外有资料报道，抑郁症自杀死亡者脑前额叶AC 的活性明显下降，自杀行为及抑郁性疾病可能与AC 活性改变有关。

邓沁涛等[3]建立小鼠重复应激抑郁模型，检测小鼠海马内cAMP 含量、PKA 活性及海马磷酸化反应元件结合蛋白（P-CREB ）水平，发现cAMP-PKA-CREB 是咯利普兰发挥抗抑郁作用信号转导途径之一。

魏浩洁等[4]的研究显示黄精皂苷对慢性应激抑郁大鼠行为学有改善作用，可能是通过调节5-羟色胺1A 受体（5-HT 1A R ）及其介导的5-HT 1A R/cAMP/PKA 通路发挥抗抑郁作用。

1.3转录因子反应元件结合蛋白（CREB ）的研究CREB 是转录调节因子之一，通过CREB 及其磷酸化介导信号转导通路调节，并最终调控基因的转录。

Koch 等[5]对抑郁症患者在药物治疗前后进行测定，显示经治疗有效的患者CREB 磷酸化显著增加，首次提出P-CREB 可能是抗抑郁治疗的生物学标志。

国外研究人员建立CREB 缺陷小鼠模型，采用同源重组的方法建立CREB 缺陷小鼠模型，给予氟西汀治疗后，CREB 缺陷小鼠在强迫游泳和悬尾实验等行为学效应上显示了抗抑郁作用，CREB 成为抗抑郁治疗的新的分子靶点[6]。

1.4神经营养因子与抑郁症神经营养因子（NTFs ）是一组对神经组织起特殊营养保护作用的蛋白质，是神经细胞生长、分化的依赖因子，也是神经元受损害或病变中保护其存活和促进其再生的必需因子。

NTFs 受心理应激的影响可能发生异常。

其中研究较多的是脑源性神经营养因子（BDNF ）。

BDNF 以大脑皮层和海马分布最为丰富，其通过靶源性、自分泌和旁分泌形式激发神经细胞上的高亲和力信号传导通路发挥作用，它能促进5-羟色胺（5-HT ）、多巴胺（DA ）能神经元的再生和发芽，促进海马神经元生成。

这种神经发生有助于改善抑郁患者的认知功能。

已有报道显示，长期给予抗抑郁药可提高额叶、海马等部位BDNF 及其受体TrkB 的表达。

采用慢性应激法制作大鼠抑郁模型，检测大鼠脑脊液、海马和皮层BDNF 的含量，结果表明，模型组大鼠脑脊液、海马和皮层BDNF 的含量显著低于正常对照组[7]。

有研究发现，血清素转运体（SERT ）基因敲抑郁症与细胞信号转导研究进展徐向青1唐启盛21.山东中医药大学附属医院，山东济南250011；2.北京中医药大学第三附属医院，北京100029[摘要]抑郁症是严重危害人类健康的情感障碍疾病，其发病机制至今尚不明确，近年来更多的研究指向受体的细胞信号转导机制。

通过查阅整理相关文献，本文综述了信号转导机制在抑郁症中的研究进展，为阐明抑郁症的发病机制和研制新型抗抑郁药物提供参考。

[关键词]抑郁症；信号转导；研究进展[中图分类号]R749.4[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2012）12（c ）-0049-02Advance research in depression and cellular signal transduction pathwayXU Xiangqing 1TANG Qisheng 21.The Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Shandong Province,Ji'nan 250011,China;2.The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China[Abstract]Depression is a serious hazard to human health of affective disorders,its pathogenesis is still not clear.In re -cent years,more and more research is pointed to the receptor signal transduction mechanism.By referring to the related lit -erature review,this article reviews the research progress of the mechanism of signal transduction in depression,and it pro -vides reference for elucidating the pathogenesis of depression and the development of new antidepressant drugs.[Key words]Depression;Cellular signal transduction pathway;Research progress[基金项目]国家自然科学基金资助项目（项目编号：30572389）。

49·综述·2012年12月第9卷第36期中国医药导报CHINA MEDICAL HERALD除大鼠海马和前额叶BDNF 表达下降，提示抑郁的发生与神经可塑性的损伤有关，对该模型使用抗抑郁药物，可以上调海马和前额叶BDNF mRNA 的表达[8]。

Lee 等[9]研究显示有自杀倾向的抑郁患者外周单核细胞BDNF mRNA 的含量显著低于正常人，且下降幅度与抑郁严重程度成正比。

此外，NTFs 能促使突触联系形成，并稳定这种联系，逐渐产生抗抑郁效应。

长期抗抑郁药治疗能促进新的神经元增殖。

BDNF 的调节由cAMP-CREB 通路介导，符文彬等[10]的研究显示，应激导致抑郁症大鼠海马神经元损伤，海马BDNF 和CREB 表达下调，针刺能改善抑郁症大鼠的行为学及海马神经元的病理变化，上调cREB-BDNF 信号转导通路是针刺抗抑郁的重要途径和作用靶点之一。

抑郁症患者存在cAMP-CREB 信号转导通路的下调，由此导致BDNF 下调，影响神经元的可塑性及神经递质的合成。

2其他信号转导通路与抑郁症神经细胞内还存在非经典的信号途径，它们的共同特点是受体单独可以完成跨膜信号传递，不产生经典意义的第二信使，受体胞内域具有酶活性，因此引起的以级联磷酸化反应为主的信号转导，最终调节基因表达及细胞反应。

其中，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK ）通路是研究得比较清楚的一条信号传递通路，也是一个典型的、在核内激活转录因子的级联反应通路。

2.1丝裂原活化蛋白激酶通路MAPK 级联途径是将细胞外刺激信号转导至细胞核，介导细胞产生反应的细胞信息传递的共同通路。

多种胞外刺激（如缺血、应激等）都可通过MAPK 途径引起MAPK 激活，经过MAPK 核转位，激活核内转录因子，调节基因的表达，促进有关蛋白质的合成，完成对胞外刺激的反应。

信号基本级联反应的大致过程是：G 蛋白Ras-活化MAPK 激酶（MAP -KKK ，RAF ）-活化MAP 激酶（MAPKK ，MEK ）-活化细胞外调节蛋白激酶（ERK ）1/2-活化核糖体s6激酶（RSK ）-CRE 磷酸化-调节下游基因转录-产生生物学效应。

该信号转导途径在神经元内有许多作用，包括突触的可塑性、长时程增强效应、对受损神经元的保护和维持存活。

ERK1/2可以被生长因子、神经营养因子多种细胞外信号激活[11]。

ERK1/2是MAPK 家族中与抑郁症关系最密切的成员之一。

文献有报道，抑郁症自杀患者前额叶皮层和海马中ERK1/2的活性显著降低[12]。

王海涛等[13]报道慢性强迫游泳应激能诱发大鼠抑郁症状，促进ERK1/2表达。

2.2谷氨酸盐受体（NMDA ）通路谷氨酸（Glu ）在大脑中分布很广，海马的神经元大多数属于谷氨酸能神经元。

谷氨酸受体可调节神经元及突触可塑性，影响神经元回路的形成及学习、记忆过程。

慢性应激能导致脑内谷氨酸释放增加，慢性应激引起大鼠海马Glu 过量释放，通过激活NMDA 受体，促进P 物质合成释放增加，激活NK 1受体，是导致抑郁行为发生的重要途径之一[14]。

研究表明，阻断NMDA 受体可改善抑郁症状，并增加海马新生神经元数量。

抗抑郁药物可以改变NMDA 受体与放射性配基的结合及编码NMDA 受体亚单位的mRNA 表达。

目前已经发现NMDAR 拮抗剂具有抗抑郁作用，海马微量注射NMDA 受体拮抗剂MK-801，能明显改善应激引起的抑郁行为[15]。

3结语与展望“细胞信号转导”概念的提出，从分子水平上指出了细胞内除了物质和能量代谢途径外，还存在对其调控作用的自成体系的信号传递途径。

大量事实表明，神经细胞内存在由许多个信号转导通路组成的网络，在这一网络中，各条通路相互影响，相互制约，相互协调，细胞才能够对各种刺激做出完整、迅速而准确的响应。

靶向信号传导分子治疗的概念是近几年来提出的，抗抑郁药可能影响信号转导通路的多个环节，有多种作用靶标，如受体、G 蛋白、第二信使、蛋白激酶、转录因子、神经营养因子等，不同的抗抑郁药可能通过不同的靶标起作用，但他们都是最终通过影响细胞内信号转导，引起功能蛋白磷酸化、神经营养因子产生增加、神经发生增多、正常突触联系形成，逐渐改善抑郁患者的情绪。