抗精神病药（奋乃静、氟哌啶醇）
CYP2D6多态性与疾病发生有一定关系
PM易发生红斑狼疮和帕金森氏综合征 EM易发生肺癌、膀胱癌、肝癌、胃肠癌
2. S-美芬妥因代谢多态性
S-美芬妥因绝大部分在肝内由CYP2C19氧化成4’-羟化
美芬妥因，其羟化能力呈二态分布。
PM表型分布有种族差异：白种人3%，印度人20.8%，
从DNA水平对一些遗传药理学现象进行了深入研究。
3. 研究内容
(1)研究机体的遗传变异对药物反应的影响
(2)研究基因控制药物代谢或药物反应的分子学原理 (3)研究用药前能否用简单方法预测出遗传变异 (4)研究药物对基因的影响和遗传病的治疗途径
4. 研究方法
(1)人群调查研究
(2)双生子研究
(3)家谱研究 (4)细胞学研究
过氧化氢酶活性在人群中分布曲线呈不连续的三峰曲线。
三、遗传因素对药物效应的影响
1. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症
GSH有保护血红蛋白免受氧化作用，G-6-PD缺乏引起GSH 减少，导致血红蛋白氧化变性，红细胞脆性增加而溶血。
G-6-PD缺乏属X连锁不完全显性遗传，男性发病率高于女性，
2. 华法林耐受性
华法林
(－) 促凝血因子活化
VitK
VitK环氧化物 还原酶
VitK
华法林要用常用量的20倍才能显示抗凝效果。
此患者对华法林的吸收、分布、代谢和排泄并无异常。
其耐受原因是由于VitK环氧化物还原酶受体部位异常， 对华法林亲和力降低所致。 此异常属常染色体显性遗传。
大约有3亿人有此缺陷。 临床经验表明： 酶活性高于30%，难发生溶血 酶活性超过10%，衰老红细胞破坏，溶血呈自限性 酶活性低于5%，年伯氨喹啉、扑疟喹啉、阿的平等 抗菌药如磺胺类、氯霉素、对氨水杨酸等 解热镇痛药如乙酰水杨酸、非那西丁、安基比林等 其它：维生素K、丙磺舒、肼苯达嗪、奎尼丁、蚕豆素
联合用药
与对氨水杨酸联用，减少肝损害
与苯妥英钠、卡马西平联用，引起后者蓄积中毒
乙酰化表型与自发性疾病
慢乙酰化者抗核抗体水平高，易发生系统性红斑狼疮。
乙酰化代谢是芳香胺类致癌物在人体内生物转化的重
要途径，慢乙酰化患者易发生膀胱癌、喉癌。
4. 过氧化氢酶多态性
1952年日本耳鼻喉科医生高原子用双氧水治疗口腔坏疽 女孩时发现创面无气泡产生，呈黑色。 患者兄弟6人中有3人有同样表现，为常染色体隐性遗传 基因型rr。
PM表型发生率在具有不同遗传背景人群中有显著差别。中国汉 人1%，白种人5~10%。
由CYP2D6控制代谢的药物有：
β 受体阻断剂（普萘洛尔、美托洛尔、丁呋洛尔） 抗心律失常药（奎尼丁、普罗帕酮、美西律） 降压药（异喹胍、胍生） 止咳平喘药（可待因、右美沙芬）
三环类抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪）
1. 异喹胍氧化代谢多态性
异喹胍（胍喹啶）每日剂量相差20倍，与其代谢速率有关。 异喹胍由CYP2D6代谢成4’-羟异喹胍，其羟化能力呈二态分布。
EM（extensive metabolizer）：含CYP2D6多，MR＜12.6 PM（poor metabolizer）：含CYP2D6少，MR＞12.6
四、遗传药理学在临床药物治疗个体 化中的意义
• ⑴针对病人基因型选择合适的药物 • ⑵针对病人基因型选择个体化剂量 • ⑶早期发现疾病的遗传性易感因子，及早预 防发病和采取有效治疗
要充分认识到遗传因素对药物效应及代谢均较大
影响，临床用药时要考虑到遗传变异问题，及早
发现遗传缺陷，随时做好处理特殊反应的准备。
对可疑对象，临床用药前可考虑做一些有关检查
（如羟化功能测定、乙酰化代谢分型、G-6-PD酶
活性等）。
对于已确诊有遗传缺陷的患者应根据遗传学知 识，建议其家族成员进行必要检查，及早发现 问题，为其今后用药作参考。 临床医生应充分发挥主观能动性，以减少或避 免遗传变异带来的不利影响。 采用基因工程学技术来预防或治疗遗传缺陷。
遗传药理学与临床合理用药
（Pharmacogenetics）
引言
据报道，苯妥英钠其血药浓度可相差25倍，t1/2相差10倍， 去甲丙咪嗪血药浓度相差35倍，t1/2相差150倍。 引起这种差异的原因主要有遗传因素和非遗传因素（生 理、病理、环境），其中前者起决定性作用。 有人用双生子研究表明，安替比林和双香豆素t1/2在同卵 双生个体间相差无几，而在异卵双生个体间可相差几倍，且 同一个体相隔1~6月重复测定其t1/2相差仅为1.5~8.5%。保泰松、
慢乙酰化的发生率有种族差异：白种人50~70%，中国
人20~30%，加拿大爱斯基摩人5%。
乙酰化多态性与临床意义
异烟肼的临床应用 乙酰化表型与自发性疾病
异烟肼的临床应用
疗
效
每日用药1次，快=慢 每周用药1~2次，快＜慢 外周神经炎，慢23%，快3%
毒副作用
异烟肼肝炎，快发生率高（86%） 与利福平联用，增强肝毒性
1. 含义
研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常的学科。是药 理学和遗传学相结合发展起来的边缘学科。
2. 发展
2. 发展 很早人们就发现，某些特异质人服用抗疟药等可发生溶血性贫血 之类的特殊反应。
1956年，Carson发现对伯氨喹敏感的红细胞溶血是由G-6-PD缺乏
所致。 1960年，Evans报告关于异烟肼乙酰化代谢有快慢之分,成为经典 研究。 1962年，Kalow发表了《药物遗传学》专著。 近20年来，遗传药理学发展迅猛，表现在P450氧化代谢酶家族中 一系列特异性氧化酶被纯化（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19），并
多基因遗传变异
多个非等位基因发生变异 不遵循 无显、隐性之分 有家族性, 同胞发生率1~10% 易受环境因素影响
不连续多峰曲线
正态分布
三、遗传因素对药物代谢影响
1. 异喹胍氧化代谢多态性 2. S-美芬妥英代谢多态性 3. 乙酰化代谢多态性 4. 乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性 5. 过氧化氢酶多态性
快乙酰化：NAT2多，t1/2 45~110min，RR或Rr，3%经肾原形排泄 慢乙酰化：NAT2少，t1/2 2.0~4.5h，rr， 30%经肾原形排泄
267人口服异烟肼9.7 mg/kg后6小时的血药浓 度呈二态分布
经乙酰化代谢的药物有异烟肼、肼屈嗪、磺胺类、普
卡 因胺、柳氮磺吡啶等。
(5)分子水平研究
分布频率曲线图
个 体 数 目 代谢比值或药理效应 单基因遗传变异
个 体 数 目 代谢比值或药理效应 多基因遗传变异
二、遗传变异的基因控制
有单基因遗传和多基因遗传之分，大多数药物反应方面的差异 都是由单基因遗传变异所引起。 单基因遗传变异
一个等位基因发生变异 遵循分离律和自由组合律 有显、隐性之分 家族性强, 同胞发生率高25~50% 不易受环境因素影响
苯妥英钠、去甲替林、异烟肼亦有类似结果。
100 80 70 60 50 40 30 20 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
药 物 血 浆 半 衰 期 （ 小 时 ）

双香豆素 安替比林

双香豆素 安替比林


同卵双生
异卵双生
双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较
一、遗传药理学 (pharmacogenetics)
中国人14.3%，日本人22.5%，韩国人12.6%。
经CYP2C19氧化代谢的药物有安定、普萘洛尔、奥美
拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、S-华法林、布洛芬等。
3. 乙酰化代谢多态性
异烟肼在肝胞浆内由N-乙酰基转移酶2 （NAT2乙酰化代谢成
乙酰异烟肼，后者水解成异胭酸和乙酰肼，其乙 酰化能力呈二态性 分布。
再 见