山西医药杂志２０１０年１月第３９誊第１期上半月ＳｈａｎｘｉＭｅｄＪ．Ｊａｎｕａｒｙ２０１０，Ｖｏｌ３９．Ｎｏ．１ｔｈｅＦｉｒｓｔ临床用溶栓药物的应用和进展山西医科大学第二医院（０３０００１）吴文蓓吴文军血栓性疾病是严重危害人类健康的疾病之一，其致残率和致死率均较高。

常见的有急性心肌梗死、脯血栓、肺静脉栓塞、动脉血栓和缺血性休克等。

其中急性心肌梗死的死亡率高达３０％。

溶栓治疗被认为是治疗ｍ栓病最为有效的方法。

因此。

寻找和研制效果好、小良反应小的溶栓治疗药物，对于更有效地治疗严莺危害人类健康的心脑血管疾病具有十分重要的意义。

现将血栓的形成和溶栓机制。

目前常用的溶栓药物及溶栓药物的研究发展概述如下。

１血栓的形成和溶栓机制１．１血栓形成机制：正常情况下人体内的血液是不会凝固的，因为在人体内有抗凝血因子和凝血因子相瓦制约。

一旦这种相互制约关系受到干扰或破坏，就会出现病理现象．产生血栓。

因此，血栓形成的原冈，简言之。

是随着人年龄的增长，体内纤溶系统功能逐渐降低导致ｍ液中凝血与抗凝血功能失去平衡。

从而出现凝血。

具体地讲．是人体内的纤维蛋白原在凝血酶的作用下生成纤维蛋白多肽Ａ和纤维蛋白多肽Ｂ。

２种纤维蛋白多肽转化成纤维蛋白单体（ａ、口、７）后自发聚合成不稳定的纤维蛋白多聚体，不稳定的纤维蛋白多聚体在Ｃａ２＋、Ⅷ因子的作用Ｆ交联成稳定的纤维蛋白多聚体。

此即血栓的主要基质。

血栓的形成过程很复杂。

就目前的认识一般认为与以下几个方面的因素有关：①血管壁的改变导致血栓的形成：②血液流速的变化导致血栓的形成：③血小板的改变促进Ｉ衄栓的形成；④血液凝同状态的改变导致血栓的形成；⑤血液流变学的改变导致血栓的形成［１一。

１．２溶栓药物的溶栓机制：溶栓药主要通过纤溶酶原激活剂（ＰＡ）激活纤维蛋白溶解酶原（Ｐｇ）转化成纤维蛋白溶解酶（Ｐｍ），Ｐｍ可以催化血栓的主要基质纤维蛋白（Ｆ）水解。

２溶栓药物的发展２．１第一代溶栓药第一代溶栓约物以链激酶（ＳＫ）和尿激酶（ＵＫ）为代表，其作用机制足直接或间接激活Ｐｇ。

使之转变为具有溶栓活性的Ｐｍ溶解纤维蛋白，达到溶栓闷的。

此类药物溶栓力强。

但缺乏溶栓特异性，在溶解纤维蛋白时又将血中的纤维蛋白原降解，而导致出血等严莆不良反应。

２．１．１尿激酶：本品为酶类溶栓药，直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统。

能催化裂解Ｐｇ成Ｐｍ，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ｖ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用。

本品对新形成的血栓起效快、效果好。

本品还能提高血管二磷酸腺苷（ＡＤＰ）酶活性。

抑制ＡＤＰ诱导的血小板聚集，预防Ｉ旺Ｌ柃形成。

２．１．２链激酶：本品为间接纤溶酶原激活药．能促进体内纤溶蛋白溶解系统的活力，使Ｉｋ转变为活性的Ｐｍ，引起血栓・５７・述・内部溶解和ｍ栓表面崩解。

２．２第二代溶栓药第二代溶栓药物以组织犁纤溶酶原激活剂（ｔ—ＰＡ）为代表，存激活Ｐｇ生成Ｐｍ时不受『ＩｉＬ循环中ａｌ—Ｐ及纤维蛋白结合的ａｌ—Ｐ的影响。

与血中纤维蛋白原亲和力较低。

选择性地与血栓的纤维蛋白结合。

因此不增加全身纤溶亢进。

具有一定程度的溶栓特异性．出血不良反应较小。

与抗凝剂、抗血小板约物等联合作用治疗血栓是今后临床研究的主要方向，而如何减少第一二代溶栓药物的副作用仍是今后研究的莺点。

阿替普酶ｔ要成分是糖蛋白，含５２６个氨基酸。

可通过赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的Ｐｇ，使之转变为Ｐｍ。

因本药选择件地激活血栓部化的Ｐｇ．故不产生应用链激酶时常见的出血并发症。

阿替普酶可抑制ｍ小板活性。

静脉给药治疗急性心肌梗死时，可使阻塞的冠状动脉再通。

２．３第三代溶栓药物第三代溶柃药物是臆，Ｈ现代分子生物学埘第一代和第二代溶栓药物进行改造。

在特异性、半衰期、溶栓效率等方面进行改进和提高。

它们都是对ｔ－ＰＡ进行蛋白质上程技术的改造获得。

如瑞替普酶、兰替普酶、盂替普酶等拉。

２．３．１瑞替普酶（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ，九一ＰＡ）：这是一种单链无糖基化的ｔ—ＰＡ缺失突变体，能自由地扩散到凝块中。

促使Ｐｇ转化为有活性的Ｐｍ，以降解血栓中的纤维蛋白。

发挥溶栓作用。

其半衰期较长。

为１２～１６ｒｎｉｎ。

在体外ｒｔ—ＰＡ与纤维蛋白的结合力很低。

但在体内对纤维蛋白具有选择性。

２．３．２兰替普酶（１ａｎｏｔｅｐｌａｓｅ．ＮＰＡ）：是采用重组ＤＮＡ技术生产的ｔ—ＰＡ中Ｉ．甘Ｊ缺失突变体衍生物。

具有纤维蛋白特异性而没有抗原性。

２．４天然来源的溶栓药物２．４．１葡激酶（ｓｔａｐｈｙｌｏｋｉｎａｓｅ．ＳＡＫ）：是金黄色葡萄球菌的某些菌株产生的纤溶酶原激活物。

４０多年前首先表现出溶栓性质。

葡激酶培冈Ｌ从溶源性金黄色葡萄球菌菌株的染色体ＤＮＡ中克隆。

当葡激酶加入含纤维蛋白凝块的人血浆时，它首先与凝块表面的纤溶酶反应．形成纤溶酶一葡激酶复合物．该复合物活化血栓内的纤溶酶原。

纤溶酶一葡激酶复合物及与纤维蛋白结合的纤溶酶受到保护，小受ａ２抗纤溶酶的抑制。

但一旦从血块中释放（或在血浆中产牛），它们被ａ２抗纤溶酶迅速抑制。

这种选择性作用将纤溶酶原活化过程局限在ｍ栓内。

可防ＩＬ血浆中过帚纤溶酶产生、ａ２抗纤溶酶耗竭和纤维蛋白原降解。

与其他溶栓药物相比较。

具有分子量小、特异性高、疗效安全等显著优点［３］。

２．４．２纳豆激酶：该酶能显著地溶解体内外血栓，明显缩短万方数据・５８・优球蛋白的溶解时间。

并能激活静脉内皮细胞产生ｔ—ＰＡ，从而也间接地表现其溶纤活性。

作为溶血栓药物具有以下几个优点：①来源于食品。

安全性能好；②相对分子质最小，是一个单链蛋白质，更易被人体消化吸收；③可由消化道吸收’；④可直接作用于纤维蛋白，同时还口Ｊ激活体内的ｔ—ＰＡ；⑤可用细菌进行液体发酵生产，造价低廉。

同类的有天醋激酶、豆豉溶栓酶¨Ｊ。

２．４．３蚓激酶：从人工养殖的特种蚯蚓中提取的一种蛋白水解酶，含有Ｐｍ和纤维蛋白溶解酶原激活剂。

机制是：①直接降解纤维蛋白和纤维蛋白原，从而溶解血栓。

②间接激活纤溶酶原形成纤溶酶，起到纤溶酶原激活物的作用。

③刺激血管内皮细胞释放ｔ—ＰＡ，增强ｔ－ＰＡ活性。

④部分抑制体内凝血途径。

２．４．４水蛭素：天然水蛭素是从药用水蛭中提取的。

具有特异地直接抑制凝血酶的功能，并不受活化的血小板影响。

２．４．５吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂：从吸血蝙蝠唾液中分离得到的２种蛋白质ＤＳＰＡａｌ（相对分子质量４３０００）和ＤＳＰＡａ２（相对分子质量３９０００），不含ｋｒｉｎｇｌｅ２功能域和Ｐｍ敏感加工位点，与人ｔ－ＰＡ约有８５％同源性，显示出极低的免疫原性。

在动物模型上，ＤＳＰＡａｌ较ｔ—ＰＡ活力高２．５倍。

半衰期长３倍，清除率减少到１／４～１／８，并有更高的纤维蛋白特异性。

因上述优点，与ｔ－ＰＡ相比，用药量显著减少，适合静脉注射，目前正在临床试验中。

３溶栓药物的发展方向从２０世纪８０年代起，溶栓药物开始应用于血栓栓塞性疾病的治疗。

并已获得令人瞩目的成绩，但离理想的溶栓药物仍有差距。

新～代溶栓剂的发展有突变体、嵌合体和导向溶栓剂。

突变体是指通过改变现有的溶栓剂分子结构，以提高对纤维蛋白的亲和力和延长体内半衰期。

嵌合体即将几种不同溶栓药结合在一起发挥协同溶栓作用。

导向溶栓剂即将对血块有特异性的单抗与溶栓剂相联接而成。

导向溶栓剂是目前研究的一个热点，大多数研制品还处于临床前阶段。

运用分子生物学理论和基因工程技术。

把现有的溶栓剂分子的优点综合于一体，设计出完美的溶检药物将成为研究的一个热点。

同时，开发新型天然产物是寻找新型结构溶栓化合物的一个重要途径。

如葡激酶等也可作为先导化合物，通过基因重组技术获得高效低毒溶栓剂。

参考文献１罗琼，金红，谭学瑞．ｍ栓形成及治疗进展．心血管康复医学杂志，２００８，１７（１）：８３—８５．２宋后燕．重组溶血栓药物研制的进展．药物生物技术。

２００２。

９（２）：６卜６５．３翟中金．葡激酶的研究进展．国外医学临床生物化学与检验学分册，１９９８，１９（４）：１５．４陈启和，何国庆．纳豆激酶的研究进展．食品与发酵工业，２００１。

２７（１２）：５５．（收稿日期：２００９—１１－１０）作者简介：吴文蓓，女，１９６７年１０月生，主管药师，山西医科大学第二医院，０３０００１・病例报告・静脉注射小剂量地西泮致呼吸停止一例Ｏ新绛县人民医院（０４３１００）崔岩林荣自强段森林患者女，２０岁，体质量５４ｋｇ。

２００８年９月２２日以停地兰０．２ｍｇ、地塞米松１０ｍｇ，其间仔细观察呼吸囊证实无经９个月，腹痛１ｈ收住妇产科。

因腹痛难忍。

应患者要自主呼吸。

约２ｍｉｎ，患者睁眼并有自主呼吸出现，ＳｐＯ。

升求，在持续硬膜外麻醉下行子宫下段剖宫产术。

患者平素至９９％。

予以扶助呼吸．１ｒａｉｎ后患者完全清醒，出现呛咳，体健，无癫痫及药物过敏史，术前心电图（ＥｃＧ）及实验室检要求拔管。

故拔除气管导管。

改用麻醉面罩吸氧，手术顺利查无异常。

入室后血压（ＢＰ）１２０／７５ｍｍＨｇ，心率（ＨＲ）７７完成，术毕生命体征正常。

送返病房。

追踪访视３ｄ。

除第１次／ｍｉｎ。

呼吸（Ｒ）１９次／ｍｉｎ。

脉搏血氧饱和度（ＳｐＯｚ）９９％。

天有嗜睡、疲倦感外，其他均无异常发现，５ｄ后康复出院。

取左侧卧位，于Ｌｚ、ｓ间隙行硬膜外穿刺，成功后头向置管讨论地西泮属苯二氮簟类药物，一般过量静脉注射３．５ｃｍ．平卧向左倾２０。

位。

硬膜外腔注入１．６％利多卡因５时可产生呼吸抑制，本例仅静脉注射３．５ｍｇ致呼吸停止实ｍＬ。

５ｍｉｎ后有阻滞平面出现，无腰麻征象，继续注入属罕见，我院应用天津药业焦作有限公司生产的地西泮已１．６％利多卡因（含１，２０万肾上腺素）１０ｍＬ。

１０ｍｉｎ后测数年，本批次药物之前均无异常发现。

本例发生在手术室。

阻滞平面为Ｉ，・～Ｔ一・开始手术，胎儿顺利取出。

患者生命体通过迅速行气管插管人工通气才得以脱险，若在其他环境征平稳，于输液滴壶注入地西泮３．５ｍｇ（天津药业焦作有应用地西泮应格外谨慎。

以防不测。

限公司生产．批号０７０３２５２２）快速滴注，约２０ｓ。

忽听患者（收稿日期：２００９—０８—１０）一声吼叫．随即叫之不应，继而无呼吸动作，口鼻无气体呼作者简介：崔岩林。

男。

１９５７年５月生，主治医师．新绛县人出，Ｓｐ０２迅速降至７６％，ＨＲ１７８次／ｒａｉｎ，ＢＰ１１８／７０ｍｍ民医院，０４３１００Ｈｇ．立即行气管插管．接麻醉机手控通气，同时静脉滴注西万方数据。