新验证指南
• 一致的批 • 批准前检查活动－挑战性试验 • 批准后检查活动 • 最初的批次生产完成 • 原料药
Validation Master Plan 验证主计划
• 术语定义 • 组成部分 • 支持系统 • 参考文件 • Protocol方案
验证主计划
• 术语定义 ￭Validation验证 ￭qualification确认
• 不充分或没有方案 • 缺乏沟通 • 规程不详细 • 人员培训不足
FDA现场检查中最关心的领域
• 实验室控制 • 工艺控制 • 验证 • 文件
第二部分
原料药cGMP标准 （指ICH中Q7A部分）
第三部分
验证要求 Validation Requirements
新验证指南
关于药品、API在获准进入市场 之前所作的确认 2004.March
￭联邦法典，21，210和211 April 2003 ￭工艺验证通用原则 May 1987
制作验证主计划的参考文件
• ICH指南
￭分析方法验证 ￭Q2A ￭Q2B ￭Q3A ￭Q3B ￭Q3C ￭Q7A
验证行动计划—设施确认
• HVAC系统 • 原料储罐 • 空气压缩机 • 给水系统 • 清洗及微生物控制
验证主计划的组成部分
• 工艺验证
验证主计划的组成部分
• 清洗验证 •清洗检验方法－擦试、冲洗取样 •清洗规程 •清洗、消毒剂
验证主计划的支持系统
• 人员的培训 • 内部审计 • 改变控制 • 再验证 • 年度产品的审核
制作验证主计划的参考文件
• 美国FDA指南 ￭新验证指南 March 2004
制药工艺验证培训
培训纲要
第一课
第一部分：cGMP达标要求 第二部分： 原料药cGMP标准 第三部分： 验证要求
第一部分
cGMP达标要求 Reqirements for cGMP Compliance
遵守cGMP要求
• 质量保证系统 ￭标准操作规程 ￭员工培训 ￭内审
标准操作规程
• 质量体系 • 校正
验证范围
1.DQ、IQ、OQ、PQ 2.公用工程和辅助装置的确认与校正 3.分析仪器的确认与校正 4.分析方法的验证 5.产品的放大与中试 6.生产工艺验证－关键工艺步骤 7.关键部分的计算机系统验证 8.接触产品设备的清洗和消毒规程验证 9.有计划的进行产品和工艺的回顾性验证 10.无菌产品相关的无菌验证
验证行动计划—设备/仪器的确认
• 校准、维护、操作、清洗规程 • 罐、混合机、搅拌机、磨粉机、压片机、
灌封机 • 天平、HPLC、GC、分光光度计、溶出
度仪、层流和通风罩
验证行动计划—分析方法验证
• 选择性 • 峰纯度 • 准确度 • 精密度 • 重复性 • 重现性
• 检测限 • 定量限 • 线性 • 范围 • 耐用性
Specifications标准
• 原料 • 包材 • 中间检验和标准 • 成品检验和标准
Change Control改变控制
• 技术转移 • 场所变更 • 设备变更 • 规模变更 • 标准变更 • 工艺变更
Prot确认 • 稳定性试验
产品注册：DMF、 NDAANDA
验证行动计划—原料确认
• API杂质描述 • 供应商/生产商确认 • 生产用水
验证行动计划—工艺验证
• 挑战性试验 • 定义清晰且具体的生产程序 • 过程控制 • 确定关键参数、物料、设备、工艺变量 • 稳定性数据 • 杂质描述
验证行动计划—包装验证
• 清晰定义具体的包装和贴签程序 • 过程检查 • 确定关键参数 • 在包装容器的稳定性试验 • 杂质描述
验证行动计划—清洗验证
• 设备和设施 • 除去残留 • 除去清洗剂残留 • 没用可见残留 • 使用ICH指南中的残留标准
验证行动计划—再验证
• 什么时间？ • 为什么？ • 怎么做？
为达cGMP验证标准………
• 保持QA系统符合要求 • 按照计划监控和更新QA系统 • 遵守新的法规和指南 • 沟通 • 在科学框架内使用常规去理解
为了满足FDA检查，工厂和 6个体系必须处于“state
of control受控状态”
常见的cGMP问题
• 实验室控制 • 设备清洗 • 记录／报告 • 工艺控制 • 原料 • 水系统
• 工艺验证 • 重新加工／再加工 • 质保系统 • 稳定性 • 书面规程 • 改变控制
一些未能通过FDA检查的原因
• OOS • 工艺偏差 • 稳定性项目 • 员工培训 • 内审 • 召回
• 文件控制 • 验证 • 清洗 • 维护 • 员工职责 • 仓储 • 销售
从开发到验证
• 开发报告 －用途 －目的 －产品 －开发历史 －讨论 －结论
• 验证报告 －用途 －目的 －方案 －数据 －结论
验证基本内容
• 设施确认 • 设备仪器确认 • 原料确认 • 分析方法验证 • 清洗验证 • 工艺验证
制药工艺验证培训
刘志锋
第二课 培训纲要
第一部分：工艺验证的定义、范围、历史 第二部分：工艺验证的通用要求 第三部分：原料药工艺验证 第四部分：验证的变更控制 第五部分：清洗验证
第一部分：工艺验证的定义、 范围、历史
FDA关于工艺验证的定义
工艺验证（Process Validation)就是建立一 套文件化的系统，确保某具体的工艺能 够稳定的生产出符合预设标准和质量的 产品（FDA工艺验证指南总则1987）
• 制作合格文件 • 预见问题—进行准备 • 及时答复
准备FDA现场检查
系统为基础的检查原则 • 质量体系 • 设施和设备 • 物料 • 生产 • 包装和贴签 • 实验室控制
6大体系的共同特点
• 书面批准的规程 • 能够证明一直遵守书面规程 • 关键性的缺陷要有不合格状况来确认 • 员工培训／资历 • 改变控制 • 意外偏差调查记录
验证主计划的组成要素 •设施确认
• 空气控制 • 空气流动 • 蒸气 • 饮用水
• 真空 • 锅炉 • 气压 • 清洗
验证主计划的组成部分
• 设备确认 •DQ •IQ • OQ • PQ
验证主计划的组成要素
• 分析方法验证
验证主计划的组成要素
• 原料确认 •API •生产用水 •关键辅料 •供应商证明和资格