Topotecan vs Paclitaxel Liposomal doxorubicin vs Topotecan
• 含铂两药联合方案：
Phase Ⅲ trial: ICON-4/AGO-OVAR 2.2; AGO- OVAR 2.5 (GCIG); GEICO 0199
Phase Ⅱ trial: GINECO
30~60%
治疗目标 OS/ Cure?
铂类部分 敏感
铂类耐药 /难治
6~12月 <6月
15~30%
PFS/ OS?
<10%
Palliative
复发性卵巢癌分类治疗策略
无治疗间期<6 月
无治疗间期>6 月
铂类耐药复发
铂类敏感复发
不含铂化疗
传统观点
重用原方案(含铂化疗)
单药化疗∕联合化疗？
பைடு நூலகம்
铂类敏感复发性卵巢癌
复发性卵巢癌 的二线化疗
复旦大学附属肿瘤医院妇科 汤洁 2010.12.
Epithelial ovarian cancer
• Diagnosed as advanced EOC: 60%~70%
• Response rate of “Paclitaxel+platinum ” regimen: 70%~80%
VP16，Etoposide
• 作用机理：拓扑异构酶-Ⅱ抑制剂 • RR: (S) 34 %; (R) 27 % • 中位生存期 : (S) 16.5月; (R) 10.8月 • 主要毒性 ：骨髓抑制
复发性卵巢癌有效化疗药物的特性4
Liposomal doxorubicin (LPD)
• 作用机理：核酸合成抑制剂 • RR: 16-26 %, (R) 16-26 % • 中位缓解期: 3.7-5.7月 • 中位生存期 : 11-14月 • 主要毒性 ：手足红斑，粘膜炎
Paclitaxel/carboplatin
• RR: (S) 70-84 % • 中位缓解期: 9.7-13月 • 中位生存期 : 13.1-27+月
复发性卵巢癌有效化疗药物的特性3
Topotecan
• 作用机理：拓扑异构酶-Ⅰ抑制剂 • RR: 14-33 %, (S) 33 %; (R) 14-18 % • 中位缓解期: 2.7-10.8月 • 中位生存期 : 10-20.2月 • 主要毒性 ：骨髓抑制
无铂间期和缓解率的关系
用含顺铂方案治疗复发性卵巢癌
缓解率, % 缓解率, %
N = 14
60
59%
50
40
N = 20
N = 39 33%
30 27%
20
10
0 <12
13-24 >24 月
Markman
Markman, M., et. al., J. Clin. Oncol., 1991; 9(3): 389-393.
20%
17%
中位生存期 (2001) 60周
56.7周
(2004) 63周
60周
（P=0.050，死亡风险降低18%）
• 毒性反应
手足红斑35%
脱发81% (3/4级 77%)
(3/4级 12%)
血小板65% (3/4级 34%)
Gordon AN, et al. J Clin Oncol 2001;19:3312-22 Gordon AN, et al. Gynecol Oncol 2004;95:1-8
化疗 (+ 铂类)
卵巢癌: 何谓复发?
• CA-125持续性上升 • CA-125 大于 100 • 影像学复发 • 有症状提示复发 • 体检发现 • 以上联合
复发性卵巢癌的治疗
• 手术？化疗，放疗？ • 关于卵巢癌二线化疗的几个问题： – 何时开始治疗？ – 是否联合化疗优于单药化疗？ – 哪一种单药治疗更好？ – 该使用哪种联合方案？
• 指一线化疗后6月以后复发者 • 预后较好，单药RR>30%，预期中位生存期>12月。
较长的停铂间期伴随较长的无进展时间(PFS)，往往 有较好的临床效果。 • 治疗目标： – 控制症状，改善患者生活质量； – （理想）获得肿瘤缓解，延长PFS和OS
铂类敏感复发性卵巢癌的治疗选择
• 单药铂类 • 非铂单药治疗
2. 肿瘤复发情况： 患者一般状况，肿瘤症状，毒性反应（以往化疗后遗 留的毒性，所选用二线化疗药物的毒性反应），生活 质量，治疗费用等
铂类化疗疗效
实体瘤化疗疗效评价（WHO）
敏感 PFI >6m
• 完全缓解 • 部分缓解 • 稳定 • 进展
缓解 PFI
未控
耐药 PFI < 6m
PFI<3m
难治性
Definition of response to platinum treatment based on time to relapse after platinum-containing therapy
5. Lund B, et al. Anticancer Drugs 1995;6(suppl 6):61-2 6. Rose PG, et al. J Clin Oncol 1998;16:405-10
卵巢癌二线化疗药物的选择
需考虑： 1. 初次治疗情况：
化疗药物、给药途径、疗效以及停铂化疗间期(PFI)等 铂类敏感，铂类耐药
Gemcitabine
• 作用机理：核甙类似物 • RR: 13-22 %， (R) 19-22 % • 中位缓解期 : 2.8-6.6月 • 中位生存期 : 6.2-9月 • 主要毒性 ：骨髓抑制， 肝
晚期卵巢癌化疗药物的3/4级毒性反应和蓄积性毒性1
Carboplatin 1
• 血液学：血小板(16)，白细胞(10)，贫血(1) • 非血液学：恶心/呕吐(9)，脱发(4)，肾(1)，神经(1)，肝(<1)，
对于CA125升高的处理
• CA125升高临床肿瘤复发,中位时间为2-6月 • 对于此类先前化疗过的患者何时开始复发化疗,目前还没
有一致的意见 EORTC，CA125>正常上限的2倍，随机分组：立刻治疗 或等到出现病灶时治疗，入组缓慢，患者不愿入组 • 推荐治疗 – 使用tamoxifen和其他激素类药物[NcCatCeNgo20r0y82B删]除 – 观察直至出现临床症状[category2B] – 立即进行细胞毒化疗[category 2B] – 进入临床试验
晚期卵巢癌化疗药物的3/4级毒性反应和蓄积性毒性4
Gemcitabine 5
• 血液学：白细胞(22)，血小板(12) • 非血液学：恶心/呕吐(12)，流感样症状(4)，外周水肿(2)，
嗜睡(2)，非心源性肺水肿（罕见） • 蓄积性 ：无
VP16，Etoposide 6
• 血液学：中性粒细胞(45)，白细胞(41)，贫血(13)，血小板(9) • 非血液学：恶心/呕吐(15)，神经(2) • 蓄积性 ：继发性白血病
• 非血液学：脱发(6)，胃炎(<1) • 蓄积性 ：乏力
Liposomeal doxorubicin 4
• 血液学：中性粒细胞(12)，白细胞(10)，贫血(5)， 血小板(1)
• 非血液学：手足红斑(23)，胃炎(8)，脱发(1) • 蓄积性 ：手足红斑，粘膜炎，心脏毒性
4. Gordon AN, et al. J Clin Oncol 2001;19:3312-22
晚期卵巢癌化疗药物的3/4级毒性反应和蓄积性毒性2
Paclitaxel 2
• 血液学：中性粒细胞(96)，贫血(6)，血小板(3) • 非血液学：恶心/呕吐(10)，发热(3)，心血管(2)，神经(1) • 蓄积性 ： 外周神经毒性
Weekly paclitaxel 3
• 血液学：中性粒细胞(18)，贫血(4)，血小板(0) • 非血液学：恶心/呕吐(4)，关节/肌肉痛(5)，神经(11) • 蓄积性 ： 外周神经毒性（低于3周疗法）
2. Muggia FM, et al. J Clin Oncol 2000;18:106-15 3. Rosenburg P, et al. Acta Oncol 2002;41:418-24
晚期卵巢癌化疗药物的3/4级毒性反应和蓄积性3
Topotecan 4
• 血液学：中性粒细胞(77)，白细胞(50)，血小板(34)， 贫血(28)
心血管(<1) • 蓄积性 ：血小板，（超敏反应）
Cisplatin 2
• 血液学：中性粒细胞(48)，贫血(11)，血小板(4) • 非血液学：恶心/呕吐(33)，神经(1)，肾(4)，心血管(2) • 蓄积性 ： 肾毒性，神经毒性，高频听力丧失
1. ICON 2. Lancet 1998;352:1571-6 2. Muggia FM, et al. J Clin Oncol 2000;18:106-15
非FDA 批准, 非纲要列表
贝伐单抗
培美曲塞
复发性卵巢癌有效化疗药物的特性1
Paclitaxel
• 作用机理：微管稳定剂
• RR: 13-45 %, (S) 45 %; (R) 19-22 % • 中位缓解期: 3-9月 • 中位生存期 : 6-26月 • 主要毒性 ：骨髓抑制，神经毒性
Weekly paclitaxel
5%
• 毒性反应
4级中性粒细胞
79%
23%
P=0.44
Ten Bokkel Huinink W, et al. J Clin Oncol 1997;15:2183-93
Ten Bokkel Huinink W, et al.Qnn Oncol 2004;15:100-3