选择最佳是药物择时治疗的依据之一。
3.生物节律、机体功能、药物作用的关系
◎胆汁分泌高峰夜晚
胆绞痛峰值出现在夜晚
◎COX活性凌晨最高 风湿性关节痛峰值出现在凌晨
◎心肌缺血
心源性猝死与心肌梗死
上午6～12时最明显
最易发生在?? 上午7～11时
影响生Βιβλιοθήκη 节律疾病的发生、发展及转归
人体生理功能
药动学 药效学 不良反应
结合率>80%，表观分布容积小及治疗窗窄的药物 如华法林，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明 显影响其治疗效果，这些药物在晚上服用剂量不 当则可造成明显不良反应，应引起临床医师关注。
三、机体节律对药物代谢的影响
肝血流量
药
物
在
昼
肝
夜
代
节
谢
律
人肝血流量8:00时最高,14:00最低
主要经肝血流量消除的水溶性药物 -----血浆清除率早晨较高
18:30～23:00 吸收好（3.5倍） 吗 啡 15:00 吸收最差，效果最弱,
21:00 吸收最好，效果最好
对于口服吸收的时间节律，茶碱的研究较多。分别于 08:00和20:00口服茶碱后发现
Cmax 早 Cmax 晚
Tmax 晚 Tmax 早
二、机体昼夜节律对药物分布的影响
血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律
经研究证实很多药物的作用与人“生物节律”有 极其密切的关系。
同一种药物同等剂量因给药时间不同，其治疗作 用和毒性反应也不一样。
运用时晨药理学知识制定合理的给药方案，对提 高药物疗效，降低不良反应和药物用量具有很重 要的临床价值。
生物节律的形式
人体生物节律按日变化频率的高低分为以下3种
药学部 梁玉华
主要内容
一、什么是时辰药理学？ 二、这个概念什么时候提出的? 三、对医/药学有什么指导意义? 四、怎么指导临床合理用药?
一、概述
时辰药理学又称为时间药理学，它属于药理 学的范畴，也是时间生物学的一个分支，主 要研究生物节律对药动学和药效学的影响。
20世纪50年代开始研究的一门边缘学科
血浆蛋白含量 及生物活性
血浆蛋白结合率
健康成人
峰值---16:00 谷值----4:00
下午高 夜间低
老年人
峰值---8:00 谷值--4:00
上午高 夜间低
血浆游离药物浓度 夜间高
夜间高
机体昼夜节律对药物分布的影响
一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低， 游离浓度---------白天低，夜间高
饭后增加
细胞膜两侧浓度差 药物脂溶性 药物解离度
机体节律性影响药物吸收
☆多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳
早上Tmax＜晚上Tmax 早上Cmax＞晚Cmax
保持疗效：晚？上酌情加量
☆水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律
㈡其它给药途径—亦存在药物吸收的时辰差异 如：哌替啶 6:00～10:00 吸收差
3 时辰毒理学
时辰药动学
药物代谢动力学的研究对象主要涉及四个环节，即药物的吸收、分布、 代谢或生物转化和排泄，均有自身的昼夜节律性改变。
一、机体节律性对药物吸收的影响 ㈠口服
影响药物吸收因素
药物理化性质、生物膜面积与结构
胃酸分泌、胃液pH值
胃肠道血流量 胃肠蠕动、胃排空
节律性
胃酸上午10开始分泌↑ 晚上10点高峰
70年代--------医学界所重视
近20年来,研究比较活跃,并得到迅速发展
二、概念
1 时辰药理学(Chronopharmacology,ChP)
称时间药理学，是研究药物治疗效果如何依 据生物的时间选择和内源性周期节律（生物 节律）而变化的科学。
时辰药理学是时辰生物学与药理学相结合的 产物
时辰药理学对医药学的指导意义
1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动 人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律， 发挥最佳疗效，避免或减少不良反应，诱导紊乱 的人体节律恢复正常，有助于疾病的治疗。
2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据。
3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制 提供依据。
4.开发能够使生物节律恢复正常的药物。
口服脉冲给药系统
1. 根据时间药动学、时间药效学和时间毒理学的基 本原理进行设计，用药后不立即释放，在体内定时或 在一定pH等条件下，一次或多次突然释放有效剂量的 药物。 2.《中国药典》2010年版已收载于“迟释制剂”项下 3.当脉冲制剂释放的时间节律与疾病发作的时间节律 同步时，将获得更好的治疗效果、更轻的不良反应。
人体代谢磺胺类肝药酶活性 16:00高； 4:00、14:00、20:00很低 人体代谢aspirin肝药酶活性 6:00低，18～22:00高
肝药酶活性
大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性 14:00最低-----给药诱导大鼠睡眠时间最长 22:00最高-----诱导大鼠睡眠时间最短
例如，缬沙坦脉冲胶囊的体外释药时滞为5～6小 时,之前释药极少，之后迅速释药率达99% ±1.7%， 可能有助于治疗清晨高血压。
时辰药理学的主要研究内容
1 时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响
2 时辰药效学（chronopharmacodynamics） 机体的生物节律对药物作用的影响
药理学：半数致死量（ LD50 ）和半数有效量 （ED50）
时辰药理学：时辰治疗指数（chronotherapeutic indes,CTI）来评价药物的时间安全性。
CTI综合反映了药物疗效和毒性随着人体各种生理 节律所呈现的周期性波动。
临床实践表明，同一药物不同给药时间的CTI是不 同的。
2. 什么是生物节律？
机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序呈现有 规律的周期性变化,这种变化的节律称为生物节律 (biological rhythm) 。如
睡眠与觉醒
进食与排泄
体温与血压
根据一定的节律进行
心脏的搏动与肺脏的呼吸
激素的分泌水平
人们也把控制生命体各种节律的时间机构称为生物钟
1 超日节律，时间周期﹤ 20小时，如脉搏和呼吸。 2 近日节律，时间周期为(24 ±4)小时，也称为昼
夜节律，如睡眠。 3 亚日节律，时间周期﹥ 28小时，包括近周节律，
近月节律，近年节律等，如月经。 时辰药理学主要是研究机体的昼夜节律对药物作 用的影响,以及药物对机体昼夜节律的影响。
安全性评价指标