5)一种对映体有药理活性，另一种对映体有毒性作 用
6)对映体的作用具有互补性
此外，手性化合物对映异构体亦常具有不同的其 它性质，如以下不同的味觉性质：
3、手性药物获取途径
如何获得手性化合物
除从天然手性源的化合物中提取和生物技术合成外，手 性化学药物来源还有：
1
消旋化合物的光学拆分 从天然手性化合物进行不对称诱导 利用生化技术与有机合成相结合进行合成 利用不对称金属催化进行合成
R1, R2 H, H Me, H Ph, H H, Me
Yield (%) 65 70 89 50
ee(%) 90 96 >98 >95
1994年底全世界化学药物
市售化 学药物 来源 手征性 6 517
单一异构体 509 外消旋体
上市形式
天然及半合成 非手性 523 手性 1850 合成
8
1327 非手性 799 (~60%) 手性 528 单一异构体 61 (~40%) 外消旋体 467
手性药物政策与市场情况
近年来，许多国家的药政部门对手性药物的开 发、专利申请及注册开始作出相应的规定。 美国食品与药品管理局(FDA)在1992年3月的政 策规定：对于含有手性因素的药物倾向于发展单一 对映产品。随后又表示鼓励把已在销售的外消旋药 物转化为手性药物，称为“手性转换”；对于申请 新的外消旋药物，则要求对两个对映异构体都必须 提供详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同 物质对待。

立体专一性反应告知我们这样的思想，A的另一非对映异构体A’将会产生 与B相反的产物B’；立体专一性不是完美的立体选择性。
SPh R A Br
SN2
SPh R B SPh , R A' Br
SN2
R B'
SPh
立体选择性反应 Stereoselective reaction
2 3
4
4、几个概念： 立体专一性反应
Stereospecific reaction
立体异构的原料在某种特定的反应条件下只得到旋光异构产 物中的一种异构体，这样的反应称为立体专一性反应。例如 下面A形成B的反应经历SN2机理，PhS-须从离去基团Br的后 面进攻，因此得到构型反转产物B。这是由反应机理本身所决 定的，具立体专一性。
P
:
CH3 C3H7 H3CO
P
:
P
CH3
PMPP 28% ee
PAMP 60% ee
CAMP 85% ee
H3CO
C6H5 P P C6H5 OCH3
DIPAMP 95% ee
:
:
W. S. Knowles, Acc. Chem. Res., 1983, 16, 106-122
Synthesis of a Carbapenem Intermediate: Takasago Process
R
1
R
2
TBHP / Ti(O Pr)4
OH
i
O
R
2
H
CH2Cl2 / -20oC DET / 4A mol. Sieve
H
OH
K. B. Sharpless in Catalytic Asymmetric Synthesis, I.Ojima, Ed., VCH, 1993, pp.103-158
a d c d c
a b
手性识别——动植物——生命运动的基础
手(征)性——生命科学中的一个关键要素
A-DNA结构
B-DNA结构
Z-DNA结构
90年代手性化学年代
2001 Nobel Prize in Chemistry for Metal-catalyzed Asymmetric Synthesis
Asymmetric epoxidation Asymmetric dihydroxylation Asymmetric hydroxy-amination
Ruthenium catalyzed Hydrogenation and PTH
Asymmetric Hydrogenation
孟山都公司的 L-Dopa路线
O O
H2 / CH2Cl2
OCH3
(R)-TolBINAP-Ru
OH
O OCH3 NHCOPh
1) HCl 2) Et3N
NHCOPh
99% ee 95% de
OH O OH NH2 S N OH SNH Bu
t
TBDMSCl
NH O
Ph3P
imidazole
OTBDMS
OTBDMS OAc
CH3CO3H
H COOH NHAc COOH
H2 Chiral catalystAຫໍສະໝຸດ O OMeHNHAc
AcO OMe
Catalyst = [Rh(COD)L*2]+BF4COD = 1,5-cyclooctadiene L* = chiral phosphine
C6H5 C6H11 CH3 H3CO
C6H5
:
第八章 不对称合成 (手性合成)
Asymmetric Synthesis (Chiral Synthesis)
中国药科大学 姚其正
第一节
手性药物及其获取途径
一、开发手性药物的必然性 1、手性与手性药物
手性Chirality/ Handedness： 自然界本质属性之一
b
参见：第11章 “不对称催化反应 及其在药物合成中的应用简介”
21世纪是手性药物世纪
2、手性药物按生物活性分类
1)具有相同作用的两种对映体化学药物
2)具有相反作用的两种对映体化学药物
3)一种对映体有药理活性，另一种活性弱或无活性
4)具有不同作用的两种对映体化学药物
沙利度胺(反应停)──人类悲剧
1956～1962年，联邦德国、日本、英国以及拉美等17个国家(1956年,首先 在西德上市)，由于孕妇为克服妊娠反应而服用止吐剂“反应停”，相继出生了1.2 余万没有/短小四肢、缺耳、无眼、腭裂及多种内脏器官畸形的孩子，称为“海 豹儿”。这就是震惊世界的“反应停事件”。从此，药物的致畸作用与手性药物引 引起了人们的关注。
NH O
RuCl3 HOAc
NH O
Carbapenem intermediate
S. Akutagawa in Chirality in Industry, (1992)
不对称环氧化
R
1
DET = (+) or (-) diethyl tartrate Limited to (homo) allylic alcohols Synthesis β-blockers