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▪ 化学合成的前三类方法都要使用化学计量的手性物 质。虽然在某些情况他们可以回收重新使用。但试 剂价格昂贵不宜使用于生产中等价格的大众化手性 药物。
▪ 不对称催化法，它具有手性增殖、高对映选择性、 经济，易于实现工收化的优点，是最有希望、最有 前途的合成手性药物的方法。但昂贵的过渡金属以 及有时比过渡金属还贵的手性配体却限制了这一方 法的应用。
Ph
NaoH
NO Ni
O
CH2
CH2
O N N CH3
Ph
Ph
Ph
H3O+
N
O NH NH +
Ph
COOH
CH3
H2N
CH2
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▪ 丙氨酸中的α-H酸性较低，很难脱去。在本体系 中，丙氨酸与 BPB、NiCl2形成BPB-Ni-Ala，由 于 Ni(Ⅱ)的强吸电子作用 ，使得 Ni-O-C-C-N五 元环的电子偏向Ni(Ⅱ)，同时与 α-H相邻的羰基 基团也具有较强的吸电子能力 ，所以丙氨酸的αH酸性增强，pKa值达到11，在碱性条件下非常 容易失去。活性亚甲基在碱的作用下，可以得到 一定浓度的烯醇负离子，在这种条件下形成的烯 醇负离子具有亲核性 ，可以对卤代烃等进行亲核 取代。
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实验过程
▪ 取 5mmol BPB-Ni-Ala和50mmolNaOH溶 DMF(20mL)，氮气保护 ，剧烈搅拌后加入 6mmol3-溴丙烯。TLC( (丙酮 )：V(正己烷 )=1： 1)检测反应 。然后加入到冰醋酸水溶液中停止反 应 ，静置过夜 ，析出固体 ，过硅胶柱 ，蒸干 ， 真空干燥 ，得红色固体A。
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结果与讨论
▪ BPB-Ni-Ala作为手性助剂，在进行烷基化反应时， 由于空间位阻的作用，双取代的可能性较小。但 如果取代基较小，也可以一次性同时接2个取代 基。
▪ 该法在合成不饱和手性氨基酸时 ，反应活性好 ， 产率高 ，立体选择性强 ，手性助剂 BPB还可以 回收利用 ，回收率高达 90％。
▪ 利用手性助剂法不对称合成L-2-甲基-2-氨基-4-烯 -戊 酸
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实验原理
▪ 利用BPB-Ni-Ala作为手性助剂，与3-溴丙 烯反应合成烯丙基丙氨酸复合物。在酸性 条件下水解 ，离子交换去除镍离子后 ， 得 到不饱和氨基酸L-2甲基-2-氨基-4-烯戊酸。
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Ph
NOO
O
Ni NN
+ Br
CH3
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概念和原理
▪ 手性助剂法(Chiral auxiliary)或者手性辅 助剂的诱导：由德国Rhine-Westphalia 研究所开发，称为SAMP、RAMP。手性 助剂均是对映体化合物。该方法为第二代 手性合成方法,亦称为辅基控制法.它是指在 合成的某一阶段,引入一个手性辅助物,形成 局部的诱导,产生一个新的手性中心 。
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不对称合成— 手性助剂法
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▪ 按照IUPAC（国际纯粹与应用化学联合会） 金皮书的定义，不对称合成 （Asymmetric synthesis），也称手性合 成、立体选择性合成、对映选择性合成， 是研究向反应物引入一个或多个具手性元 素的化学反应的有机合成分支。
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ห้องสมุดไป่ตู้性药物获取方法
天然产物中提取
▪ 将15mmol A溶于20mL甲醇中，溶液缓慢滴加到 40mLV(3mol／lHCl)：V(甲醇)=1：1的70℃混合 溶剂中，搅拌，反应至红色消失，蒸出溶剂，将 100mL水和等量的氯仿与析出的手性助剂充分混 合溶解 ，分离有机相 ，用于回收手性助剂。水 相以氯仿洗涤 (100mL×2)。合并水相 ，用浓氨 水调节 pH=6，浓缩水解液，而后过 732阳离子 交换柱 ，得白色固体B ，即所得产物。
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▪ 手性助剂法比另外三种方法，多出两步反应。即 需要引入、解离手性辅助剂。
▪ 国际上手性和手性药物的研究正处于方兴未艾的 阶段，过去30年中手性科学取得的巨大进展更将 推动这一研究领域的蓬勃发展，也为我国将在手 性科学的发展、实现手性药物的工业化等手性技 术的突破方面提供了难得的机遇。相信我国科学 工作者在其不懈努力下也将在手性制药方面取得 巨大成就 。
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▪ 目前，工业上一般采用化学—酶合成法，在某些 合成的关键性步骤，采用纯酶或微生物催化合成 反应，一般的合成步骤则采用化学合成法，以实 现优势互补。而随着化学生物等多学科的交叉融 合，化学—生物合成法的运用以及质优价廉的手 性催化剂将是以后制备手性 药物的研究方向。
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手性助剂法
▪ 手性助剂法概念和原理。 ▪ 手性助剂法合成γ-不饱和氨基酸。
不对称合成
外消旋体拆分
生物合成
化学合成
手性源合成
手性助剂法
手性试剂法
催化不对称合成
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各合成方法比较
▪ 天然产物中提取 ：从天然产物中提取是获得手性 药物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不 能够获得大量的低价药物。
▪ 生物合成法：酶催化手性药物合成与化学法相比， 微生物酶转化法的立体选择性强，反应条件温和， 操作简便，成本较低，污染少，且能完成一些在 化学反应中难以进行的反应。然而，有些生物催 化剂价格较高，对底物的适用有一定的局限性。 具有高区域和立体选择性、反应条件温和、环境 友好的特点
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反应的原理
▪ 手性源的不对称反应：S*→ T* ▪ 手性助剂的不对称反应 ： A S*AS* S*T T*
S*
▪
手性试剂的不对称反应：
A
S*
T*
▪ 不对称催化反应：
A T* cat*
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γ-不饱和氨基酸的合成
▪ 实验目的 ▪ 实验原理 ▪ 实验过程 ▪ 实验结论
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实验目的
▪ 末端含有双键的不饱和氨基酸能够容易的转变成 羟基 、卤素 、氨基 、环氧 、醛基 、羧基 ，参 与到后续的反应中。已有采用带有烯丙基的脯氨 酸通过羟基化 、卤化 、烷基化 、内酰胺等多步 反应用在肽的闭环反应中的报道。 Danion等采用 末端双键氨基酸为前体经过硼氢化 、脂化 、水 解生成末端双羟基硼烷化氨基酸 ，用于硼中子俘 获治疗剂