定 等特点。
外源化学物发育毒性的评价
发 ❖ 剂量分组
育
一般应先进行预试，目的是找出引起母体中毒的剂
毒 量。最少设3个剂量组，另设对照组。原则上最高剂量
性 组，可以引起母体轻度中毒，即进食量减少、体重减
及 轻、死亡不超过10%。最低剂量组不应观察到任何中毒
其 症状；中间剂量组可以允许母体出现某些极轻微中毒
其
评
相同的现象，即为变异。
定
致畸作用的毒理学特点
发
育 ➢ 器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
毒 性
➢ 剂量与效应关系较为复杂
及 ❖ 剂量效应关系复杂的表现及原因
其 ❖ 致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭
评 定
❖ 致畸作用最大无作用剂量问题尚有不同意见
致畸作用的毒理学特点
发 育 ➢ 物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显 毒 ❖ 在不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸 性 形的类型也不一致。 及 ❖ 种间差异即同一物种中不同品系之间存在的差 其 评 异，在致畸作用中也极明显。 定
致畸作用机理
发
Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制，
育 包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改
毒 变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补
性 给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不
及 平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研
其 究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补 评 外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形 定 依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修
第九章 发育毒性与致畸作用
卫生毒理学教研室
第一节 发育毒性及其评定
➢ 基本概念 ➢ 致畸作用的毒理学特点 ➢ 致畸作用机理 ➢ 外源化学物发育毒性的评价
第二节 发育毒性及其评定
反应停 th alid o m id e
基本概念
发 ➢ 发育毒性(developmental toxicity)
育
指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的
毒 ❖ 大鼠全胚胎培养
性 及 ❖ 胚胎细胞微团培养
其 ❖ 小鼠胚胎干细胞试验 评
定 ❖ 发育毒性的体内预筛试验(C .K.试验)
问题
1、致畸作用的毒理学特点是什么？ 2、发育毒性的评定指标是什么？
第十章 生殖毒理学
卫生毒理学教研室 2004.5
第一节 概
述
➢ 哺乳动物的生育繁殖过程 ➢ 外源化学物对生殖发育的影响 ➢ 外源化学物对生殖发育的影响以及损害作用
其 过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代
评
出生后具有畸形的化合物。
定
❖ 致畸试验:评定外源化学物是否具有致畸作用的试验。
基本概念
发 育 ➢ 畸形与变异
毒 ❖ 在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。
性 ❖ 机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子代
及 与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全
性
计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。
及 畸形出现率:即作为畸胎的幼仔在活产幼仔总数中所
其
评
占的百分率。
定 母体畸胎出现率 :即出现畸形胎仔的母体在妊娠母体
总数中所占的百分率。
外源化学物发育毒性的评价
发 确定受试物是否具有致畸作用时需注意以下几点： 育 毒 任何结果必须通过统计计算方法进行剂量组与对照组对比；
及 ❖ 剂量分组
其
评 ❖ 动物交配处理
定 ❖ 胎仔检查
外源化学物发育毒性的评价
发 育
❖ 动物选择:
毒
致畸试验的动物选择，除参照毒性试验中
性 选择动物的一般原则，即食性和对受试物代谢
及 过程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和
其 繁殖及价廉外，还应特别注意妊娠过程较短、
评 每窝产仔数较多和胎盘构造及厚度与人类接近
外源化学物发育毒性的评价
发 育
下列几方面进行畸形检查：
毒 外观畸形肉眼检查，例如露脑；
性 及
肉眼检查内脏及软组织畸形，例如腭裂；
其 骨骼畸形检查，例如颅顶骨缺损，分叉肋等。
评 定
畸形检查只限活产胎仔。
外源化学物发育毒性的评价
发 ❖ 结果评定
育 毒 活产幼仔平均畸形出现数:即根据出现的畸形总数，
评
定
由于致畸作用有极为明确的敏感期，应精确掌握动物 接触受试物的时间，必须在器官发生期。
外源化学物发育毒性的评价
发 育 ❖ 胎仔检查
毒
自然分娩前1-2日将受孕动物处死，
性 及 剖腹取出子宫及活产胎仔，并另行记录
其 死胎及吸收胎。一般大鼠在受孕后第19-
评
定 20天，小鼠第18-19天，家兔在第29天。
评 症状。其剂量与高剂量和低剂量成等比级数关系。
定
一般最高剂量不超过LD50的1/5～1/3，低剂量可为
1／100～1／30。
外源化学物发育毒性的评价
发 ❖ 动物交配处理
育
每组动物大鼠或小鼠为12～20只，家兔8～12只，狗等雄动物按雌雄l：1或2：1比例同笼交配。 每日将已确定受孕雌鼠随机分入各剂量组和对照组。出现 阴栓或精子之日即为受孕0日，也有人作为第1日。
性 必须具有统计学意义才能认为是阳性结果。
及 应该掌握所用实验动物品系的自然畸形发生率。
其 致畸作用中动物物种和品系差异较为显著，因此要求在两
评 定
种动物进行试验。由于物种差异，对动物不具有致畸作用
的外源化学物对人是否致畸的问题，应格外认真对待。
外源化学物发育毒性的评价
发 育
➢ 发育毒性的替代试验
毒 在子代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分为:
性 ❖ 生长迟缓:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，较正常的发 育过程缓慢。
及 ❖ 致畸作用:由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现
其 形态结构异常。 评 ❖ 功能不全或异常:即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为
的缺陷或异常。
复之间的平衡。
致畸作用机理
发 ➢ 干扰基因 育 ➢ 表达基因突变与染色体畸变 毒 ➢ 损伤细胞和分子水平的翻译 性 ➢ 细胞调亡 及 ➢ 干扰细胞 其 ➢ 通过胎盘毒性引起发育毒性 评 ➢ 干扰母体稳态 定 ➢ 内分泌干扰作用
外源化学物发育毒性的评价
发 育
➢ 传统常规致畸试验
毒 ❖ 动物选择 性
定 ❖ 胚胎或胎仔致死作用 :某些外源化学物在一定剂量范围内，可在
胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。
基本概念
发 ➢ 畸形、畸胎和致畸物
育 ❖ 畸形(malformation):器官形态的异常。 毒 性 ❖ 畸胎(terate):具有畸形的胚胎或胎仔。
及 ❖ 致畸物或致畸原(teratogen):凡在一定剂量下，能通