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瑞戈非尼二线治疗HCCⅢ期研究
试验设计：随机，双盲，安慰剂对照，国际多中心 目标患者：索拉非尼治疗进展的HCC患者
瑞戈非尼 160 mg
分层：
1. 地理区域( 亚洲 vs.其他 地区)
* 亚洲患者最多占40%
(4 x 40 mg) po qd
连续3周/停药1周(4 周一疗程) + BSC
随 机 化 N=530
肝癌诊疗现状与展望
HCC的危险因素及进展
5-y: 12%-25%
5-y: 5%-15%
肝癌基因组中体细胞基因获得性改变的全基因组模式图
Tateishi R % Omata M. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012; 9:69-70
HCC癌变过程中病理组织学改变
肝细胞癌诊断流程
慢性肝病或/和肝硬化患者(AFP+US)
发现结节
无结节
＜1cm
≥1cm
AFP+
AFP-
每3个月,复查US 另一种动态增强检查
一种动态增强检查 (CT/MRI/US造影) 无典型 表现 AFPAFP+ 典型 表现 不能明确
动态增强CT或MR平扫 +动态增强
保持 不变
病灶增大/ 声像改变 进入其他 按病灶大 小诊断的 流程
•手术切除 •TACE / ±消融 •肝移植
•TACE •手术切除
/ +消融
•分子靶向
•系统化疗
•TACE •手术切除 •放疗
•分子靶向 •系统化疗
•TACE
•支持治疗 •肝移植
•支持治疗
•放疗
•分子靶向 •系统化疗 等
HCC手术切除与 TACE 的比较
( 可切除病例, 2000-2010 )
1y % Surg：5357 1 TACE：387 Surg：820 2 TACE：90 Surg：182 83.58 63.43 78.56 77.64 77.91 2y % 71.56 41.54 62.30 54.11 60.10 3y % 62.01 25.58 49.66 38.37 48.47 Number 4y % 55.62 15.35 40.94 32.47 39.42 5y % 50.37 10.96 35.07 15.15 32.71
微小肝癌至大肝癌的生长类型
Cong WM, Wu MC. Hepatol Int 2013; 7: 805-812
HCC癌变过程中肝组织细胞学改变
Ramakrishna G, et al. Liver Cancer 2013;2:367-383
肝脏结节的主要病理特征—血供
Normal PV Normal HA Abnormal HA
0.75
生存率
生存率
HR: 0.69 95% CI: 0.55, 0.87 P=0.00058 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0.50
0.50
0.25
0.25 HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93 P=0.014 0 100 200 300 400 500 600期和治疗策略
Bruix J, Reig M, Sherman M, Gastroenterology (2016), 150(4): 835-853.
ICC临床分期和治疗策略
Journal of Hepatology 2014 60, 1268-1289DOI: (10.1016/j.jhep.2014.01.021)
Copyright © 2014 European Association for the Study of the Liver Terms and Conditions
The HKLC prognostic classification scheme
Gastroenterology 2014; 146(7): 1691-1700
2:1
2.肝外转移/大血管侵犯(存在 与不存在) 3. AFP 水平(< 400 ng/mL vs. ≥ 400ng/mL) 4. ECOG PS(0 vs. 1)
Control Number
OS (m)
Result
Placebo SHARP 602 10.7 vs 7.9 Yes Placebo Oriental 226 6.5 vs 4.2 Yes Sorafenib 1155 9.9 vs 9.5 No Placebo 395 9.4 vs 8.2 No Sorafenib 1074 7.9 vs 10.2 No Sorafenib 1035 9.1 vs 9.8 No Placebo 546 7.65 vs 7.33 No Placebo 573 10.6 vs 7.8 Yes Placebo 565 9.2 vs 7.6 No Placebo 800 Ongoing
Fold change
(Log
scale) 2
Llovet & Bruix. J Hepatol, 2008; 48: S20-S37
肝癌诊断分子模型
• 基因芯片筛选出5个肝癌候选诊断基因（GPC3、PEG10、
MDK、SERPINI1和QP-C ）
• 建立肝癌诊断分子模型 •诊断准确率：非肝癌100％（正常肝和慢性肝病）、肝癌84％
HCC分子发病机制涉及多条信号通路
HCC 分子发病机制极其复杂，涉 及多条信号通路：
信号传导途径异常导致细胞异常增
Wnt EGFR
生及存活

Raf/MAPK 异常的生长因子激活 (TGF-β, EGFR) VEGFR 细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt )
肝细胞癌分期及治疗模式
全身状况 肝功能 肝外转移 血管侵犯 肿瘤数目 1个 无 2~3个 ≥ 4个 无 有 PS 0~2 Child-Pugh A/B 有
HCC
PS 3~4 Child-Pugh C
肿瘤大小
≤3cm
＞3cm
分 期
Ⅰ 期
Ⅱa 期
Ⅱb 期
Ⅲa 期
Ⅲb 期
Ⅳa 期
Ⅳb 期
治疗选择
•手术切除 •消融≤5cm •肝移植
0 0
0.00
时间(周)
Overall Survival(OS)，总生存期
时间(天)
1. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90. 2.Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.
肝癌的诊断
血清标志物
甲胎蛋白(AFP) 甲胎蛋白异质体 (AFP-L3) 脱-γ-羧基凝血酶原(des-γ-carboxy prothrombin, PIVKA Ⅱ) 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 (glypican-3, GPC3) 高尔基蛋白73 (Gorgi protein 73, GP73) miRNA -199a/b-3p / -22 / -26a / -122
-122, 192, 21, 223, 26a, 27a, 801 / -221
肝细胞癌分子诊断
Pathologic marker：GPC3, HSP70, GS 3-Gene Signature: GPC3, LYVE1, Survivin 13-Gene Signature：TERT, TOP2A, PDGFRA…

抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN) Akt
新生血管异常增生(如VEGF途径), 促进肿瘤生长及进展
Jak/Stat
Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57–70
HCC分子靶向治疗药物
Targets & Drugs
EGFR: TKI: Erlotinib, Lapatinib Gefitinib Ab: Cetuximab VEGF TKI: Sorafenib Sunitinib Ab: Bevacizumab RAF TKI: Sorafenib mTOR Rapamycin Everolimus Protease Inhibitor Bortezomib
78.6 60.8 41.1 26.6 81.2 61.8 42.5 27.8 80.6 69.0 52.4 42.5
Xu Q, et al. Sci Rep, 2014; 4: 7252
小肝癌射频消融与肝切除术的疗效
P<0.00001
Xu Q, et al. Sci Rep, 2014; 4: 7252
两项Ⅲ期试验表明： 索拉非尼显著延长患者OS
SHARP研究1： 索拉非尼延长中位OS达2.8个月
1.00 1.00 索拉非尼 中位OS: 10.7月 安慰剂 中位OS: 7.9月 0.75 索拉非尼 中位OS: 6.5月 安慰剂 中位OS: 4.2月
索拉非尼延长中位OS达 2.3个月
Oriental研究2：
Significant overlap
Classic
Arterial supply
Portal supply
RN
low-DN high-DN
EHCC
wd-HCC
md/pd-HCC
Loss of visualization of portal tracts and development of new arterial vessels
HR
83.9 71.4 56.7 37.8 85.7 71.9 57.2 37.3 83.7 74.2 53.7 41.6
P
<0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.009 <0.001 <0.001 0.01 0.41 0.33 0.99 0.81