万方数据
・１７１・
物，通过生物电子等排原理进行广泛的结构修饰，以获得高 效、低毒、不易耐药且具有良好的体内代谢动力学及较高生 物利用度的新型药物。 ２基于电子等排原理的结构改造 目前在核糖部分的结构修饰主要包括在核糖２’，３’位形 成双键、引人卤索原子，在４７位用碳、硫原子替换或形成杂环 核苷等Ｉ在碱基部分改造主要是引入卤素（氟、氯．溴、碘）、２ 一卤代乙烯基、炔基、低级烷基、低级醇、杂芳基如２一噻吩、 ２一呋唷基等取代基，但取代基不能过大，否则没有活性。
２．１．３
２‘ｘ。【）Ｈ．Ｔ＝Ｎ岣
％ｘ２０Ｈ
２．《１．１ Ｄ－２＇－～觥堂母ｍ＃。≯ｍ亭毒忡亭，
睁争瞻啪ｔａ）．・－ｅｅ．ｔｌｄｃ
卸
２ｔ
毋ｍ舄ｍ曾’、
¨ｐ．ｓａ－Ｆ＇ｆｔ
复 蕾
Ｄ－－，Ｌ－２’。３’～双脱氢一２’。３’一双脱氧一３’一氟代
帅８．ｆ∞Ｃ
核苷［““”；在ＰＢＭ细胞中，Ｌ一构型化合物８ｂ和９的ＥＣ；。 分别为０．０８９和０．０１８ⅡＭ且无明显的细胞毒性。在Ｄ一系 列中，８ａ的活性最强。（注；ａ代表Ｄ一构型，ｂ代表Ｌ一构 型，下同，特别说明者倒外）
。Ⅵ争。尊 ｆ净
ｆ＞。ｏ
１１
鸟苷激酶（ｄＣＫ）、细胞胸苷激酶（ＴＫ）、细胞脱氧胞苷激酶
万方数据
・１７２－
（ｄＣＫ）缺乏立体专一性．
型核苷类药物提供了有用的信息，是未来药物研发的重要方
向之一。 参考文献 ［１］Ｔｅｌｅｓｎｉｔｓｋｙ Ａ。Ｇｏｌｆ ＳＰ．Ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ
在ＨＩＶ的复制周期中，逆转录酶（ＲＴ。ｒｅｖｅｒｓｅ
ｔｒａｎ—
结合位点和聚合酶活性位点附近的疏水性结合口袋 （ＮＮＩＢＰ），前者作为ＲＴ的竞争性抑制剂和ＤＮＡ链合成的 终止剂，而后者通过干扰ＲＴ的活性构象发挥抗ＨＩＶ作
用ｃ‘’“。
ｓｃｒｉｐｔａｓｅ）依靠其ＲＮＡ／ＤＮＡ依赖的ＤＮＡ聚合酶活性和核 糖核酸酶氢（ＲＮａｓｅ Ｈ）活性，将原病毒ＲＮＡ转录成双链 ＤＮＡ，再经整合酶作用，将病毒ＤＮＡ整合到宿主细胞的染 色体中。由于ＲＴ在ＨＩＶ一１生命周期中的重要作用．它一 直是抗ＨＩＶ／ＡＩＤＳ药物研发中首要的研究靶点。目前ｌ临床 上一线治疗艾滋病药物中绝大部分属于ＨＩＶＲＴ抑制剂类． 它作为Ｉｉ缶床高效抗病毒疗法（ｈｉｇｈｌｙ
ＲＴ抑制剂抑制剂研究概述
ＨＩＶ—ｌ
ＲＴ抑制剂，它们按照作用机制可分为核苷类
ｒｅｖｅｒｓｅ
抑制剂（ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ／ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｒｅｖｅｒｓｅ
ＮＲＴＩｓ）和非核苷类抑制剂（ｎｏｎｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ
￥ｃｒｉｐｔａｓｅ
ｔｒａｎ一
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ＮＮＲＴＩｓ）两大类‘””，分别作用于底物
Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（ＡＺＴ＋３ＴＣ）．Ｅｐｚｉｅｏｍ（３ＴＣ＋ＡＢＣ）及Ｔｒｉｚｉｖｉｒ
ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ
ｔｈｅｒａｐｙ．ＨＡＡＲＴ）的重要组成部分，在有效地控制ＨＩＶ感 染的病程，延长患者的生命及改善生存质量方面发挥了重要 作用．然而由于Ｈ１Ｖ基因组结构具有广泛、快速变异及高 度遗传异质性特征，因此ＨＩＶ一１ ＲＴ不可避免地对其抑制 剂产生严重的耐药性，加之药物长期应用带来的毒副作用． 使得对高效、低毒且不易产生耐药的新型ＨＩＶ一１ ＲＴ抑制 剂的研发刻不容缓。
黧攀主爰蔓㈣篓帕毋帅尊。。尊帅毋
，，，№片Ｎ心 ２．１．２ Ｄ－，Ｌ－－２’，３’～双脱氢一２’，３’一双脱氧一２’一氟代 碳环核苷ｍ］：碳环核苷不存在天然的糖苷键．不能被相关酶 类陴解。亿学稳定性较高．有几种碳环核苷类似物具有抗 ＨＩＶ及ＨＢＶ活性，其中ｃａｒｂｏｖｉｒ和ａｂａｃａｖｉｒ对ＨＩＶ有很高 的活性及选择性，ａｂａｃａｖｉｒ已作为上市药物用于ＨＩＶ感染的 治疗。 Ｌ一构型化合物７具有抗ＨＩＶ括性（ＥＧｏ＝０．７７ｐＭ）。 与Ｄ一异构体相比，有额外的氢键作用及较强的范德华力。 因而抗病毒活性较高。
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
ｏｎｅ
Ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｗｉｄｅｌｙ ａｐｐｌｉｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｔｉｍｅ．Ｂｙ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｏｉｓｏｓ－
ａｎ
ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｄｒｕｇｓ ｉｓ
ａｎ
ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｗａｙ
ｔｏ
ｄｅｖｅｌｏｐ
Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ・１９９７１１２１—１６０．
ａ
ｕｓｅｓ．ＮＹ：Ｃｏｌｄ
［２］Ｈｕａｎｇ Ｈ．Ｃｈｏｏｒａ Ｒ．Ｖｅｒｄｉｎｅ ＧＬ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ
２．１．５ Ｄ－－，Ｌ一２ ７，３’一双脱氢一２
２’，３’一氟代一２’，３ ７一不饱和核苷‘３
由于２ ７，３‘一不
７，３’一双脱氧一２‘一氟代
饱和核苷的ｃｚ’一Ｃ，’乙烯基团与逆转录酶Ｔｙｒｌｌ５芳环的霄 一Ａ相互作用，使２。，３’一不饱和核苷具有较强的抗病毒活 性，因而在临床应用的药物中许多属于２’，３’一不饱和核苷， 由于氟原子的体积小且具有强烈的电负性，能参与氢键作 用，因此在核苷的糖基上连接氟原子会影响整个核苷结构的 电子分布，使其化学稳定性增加。大量氟取代的核苷类似物 具有一定的抗病毒活性及良好的化学和药理学性质。因此 嘧啶碱基的５一位以及核苷糖基的２‘一和／或３‘一位氟代核 苷系列化合物的安全性．有效性化学稳定性及抗病毒活性被 广泛研究。ｚ’／３’一氟取代使Ｇ’一Ｇ’键的电子云密度降 低，增加与Ｔｙｒｌｌ５富电子芳环的Ｋ一“相互作用，因此２’／３’ 一氟代一２’，３’一不饱和核苷的研究倍受关注．
关键词：Ｉ型ＨＩＶ痛毒逆转录酶抑制剂
生物电子等排原理
中图分类号：Ｒ９７８．７文献标识码：Ａ文章编号：１６７２—７７３８｛２００９｝０３－０１７０—０４
Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｓｔｒ’ｕｅｔｕｒｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ ＮＲＴＩｓ
ｏｎ
ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ
２．３核苷的构象（构型）类似物
核糖或脱氧核糖在自然界
中总是以Ｄ构型存在，很长的一段时问内科学家研究的核 苷或核苷类药物大多是以Ｄ构型为主．如ＡＺＴ、ｄ４Ｔ等直到 第一个被批准用于临床的Ｌ型核苷类抗病毒药物３Ｔｃ的出 现，Ｌ构型的核苷类药物才引起人们广泛的关注。此后，人 们合成了大量的非天然Ｌ一核苷及其类似物并进行了生物 括性筛选，而且对其抗病毒活性进行了广泛的研究啪］。 研究发现，ＨＩＶ－－１逆转录酶（ＨＩＶ－－１ＲＴ）’线粒体脱氧
ａｃｔｉｖｅ
核苷类ＨＩＶ逆转录酶抑制剂作为ＲＴ的特异性抑制 剂，是临床最早应用的一类抗ＨＩＶ药物．至今仍发挥着重要 的作用［７】．目前临床应用的ＨＩＶ－－ｌ核苷类逆转录酶抑制 剂（ＮＲＴｌ８）共有７种：即ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ，ｄ４Ｔ，３ＴＣ、ＦＴＣ、 ａｂａｃａｖｉｒ（ＡＢＣ）；核苷类逆转录酶抑制剂的复合制剂３种：
ａｎ
ａ
ｋｉｎｄ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｒｅｖｅｒｓｅ
ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ａｎｄ ｔｈｅ ｅａｒｌｉｅｓｔ ｃｌｉｎｉｃｓｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｎｔｉ—ＨＩＶ ｄｒｕｇｓ，ａｒｅ ｓｔｉｌｌ ｐｌａｙｉｎｇ
ｃａｎ
ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ．Ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＡＩＤＳ，ＮＲＴＩｓ
ａ
ｎｅｗ ｄｒｕｇ
ｗｉｔｈ ｌｏｗ ｔｏｘｉｎ。
ｈｉｇｈ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｐｏｗｅｒｆｕｌ ｅｆｆｅｃｔ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｉｓ
ＫＥＹ
ａｔｔｅｍｐｔｅｄ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ａｎｄ
ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｔｈｉｓ ｆｉｅｌｄ．
ＷＯＲＤＳ：ＨＩＶ—ｌＩＮＲＴＩｓ；ｂｉｏｉ．４
Ｄ一，Ｌ—ｐ～３’一氟代一２ ７，３’一不饱和一４一硫代核
苷［１６］：在核苷类化合物的降解过程中，核苷磷酸化酶把核苷 的糖基水解后导致化合物失活，而根据电子等排原子得到的 ４’一硫代核苷对这种水解作用具有抵抗力。因此．４’一硫代 核苷会是一类非常有开发前景的化合物． 在人ＰＢＭ细胞中，Ｄ一构型化合物无显著的抗ＨＩＶ一１ 活性・但Ｌ一核苷如１０（ＥＣ５０一０．１３ｐＭ；ＥＣ，ｏ＝１．７ⅡＭ）及１１ （Ｅｃ５０＝０．０３１ｖ．Ｍ；｜ＥＣ∞＝０。３５ｖｔＭ）具有活性且无显著毒性． 然而ｌｏ和１１对Ｍ１８４Ｖ变异毒株产生严重的交叉耐药性。
ｌ ＨＩＶ－１
（ＡｚＴ＋３１１ｃ＋ＡＢｃ）㈣】．
ＮＲＴＩｓ的应用有效地缓解症状，延长病程，对治疗 ＡＩＤＳ有很好的效果。然而由于耐药毒株及毒剖作用的出 现，ＮＲＴｌｓ的疗效受到很大限制，因此研发高效、低毒、耐突 变的新型ＮＲＴＩｓ仍然是目前的热点之一。并且有多个化合 物已进入临床试验，如ＳＰＤ７５４［（一）一ｄＯＴＣ］、Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ （ＤＡＤＰ）及Ｆ—ｄｄＡ等Ｄｏ，ｎ］。 由于ＮＲＴＩｓ／ＮｔＲＴＩｓ只有作为天然底物的类似物才能 发挥酶的竞争性抑制作用和链终止作用，因此。目前对新型 ＮＲＴＩｓ的研发思路通常是以上市的该类药物为先导化合
－－４’一硫代核苷［”“５】，在人ＰＢＭ细胞中，在Ｄ一系列中，化 合物１２ａ（ＥＧｏ＝１．３，ｕＭ），１３ａ（ＥＣ∞＝１１．６／ｚＭ），１６ａ（ＥＣ∞
＝８．１ｔｌＭ），１７（ＥＣ∞＝４３．６“Ｍ），１８（ＥＣ∞＝８０．５“Ｍ），１９
（ＥＧｏ＝１．２ｖＭ）．具有中等抗病毒活性，但１９具有较高的 细胞毒性【”】． 电负性较强的氧被硫取代后，削弱了氟乙烯基与 Ｔｙｒｌｌ５芳环之间的Ⅱ一霄相互作用，因此活性不高． 在Ｌ一系列核苷中，化合物１２ｂ、１３ｂ和１８ｂ具有抗ＨＩＶ 活性（ＥＣ５０分别为０．１２，０．１５，１．７４ｆｌＭ）。且无显著的细胞毒 往．但１２ｂ与Ｄ一构型化合物都对ＨＩＶ—ｌＭｌ８４Ｖ产生交 叉耐药性．原因可能是范德华半径较大的４７一硫原子与变 异株的Ｖａｌｌ８４的侧链之间较大的空间位阻［”］．