生物电子等排体在药物设计中的应用船本11级药学1班谢海潭20119830144【前言】生物电子等排概念最初应回溯到1919 年。

当时Langmuir 用它解释具有相同原子数和相同价电子数的分子或离子在理化性质方面的相似性, 如O2-、F- 和Ne, N2和CO, N2O 和CO2, N3和NCO, 以及NO3-与CO32-等。

在这些相似分子和离子的基础上, 他确定了21 组电子等排体, 进一步推断这些分子的电子数目和排列状况也相同, 提出了电子等排体( isostere) 的概念, 即凡是具有相同数目的原子和相同数目电子, 并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团( 离子) 称为电子等排体。

1925 年, Grimm结合了Hinsbeng 和Huckel 的环等价部分概念并加以扩展, 提出氢化物替代规律( hydride displacement law ) , 它的内容是: 从元素周期表中第Ⅳ主族起, 任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或基团称为假原子( pseudoatom) , 即某一元素与一个或两个氢原子结合形成的假原子的性质与比它高1 族或2 族的元素相似。

1932 年, ERLENMEYER 将GRIMM定义的电子等排体进一步扩展到外围电子数目相等的原子、离子和分子, 并首先把电子等排概念与生物活性联系起来, 应用其解释电子等排体生物活性的相似性。

1947 年, Hansch 提出, 凡在同一标准的实验系统中能引起相似生化或药理作用的化合物均是电子等排体。

1951 年, Friendman 把有些分子或基团的理化性质与生物活性联系起来, 提出了生物电子等排及生物电子等排等新概念。

至此,电子等排体已经突破了应用在医药化学领域中的传统内涵。

1971 年, Arins 指出生物电子等排应是在许多类型化合物中可以相互替换的基团。

1979年, Thornber 综合了电子等排体的概念, 提出凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体[1]。

【摘要】随着生物电子等排原理的广泛应用, 生物电子等排体的范围逐渐扩大, 研究者把生物电子等排体分为2 类, 即经典和非经典的生物电子等排体。

经典的生物电子等排体包括Grimm的氢化物替代规律及Erlenmeyer 定义所限定的电子等排体。

取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同,组成基团的原子数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面极其相似, 按照Erlenmeyer 氢化物取代规律可分为一价、二价、三价、四价及环内等价5 种类型。

非经典的生物电子等排体不符合Erlenmeyer 的电子等排定义,基团的原子数可以不同，形状和大小变化亦较大，但保留了原药效团的pKa值、静电势能、最高占据分子轨道和最低空轨道等性能，因而仍显示相应的生物活性，如—CO —和—SO2—以及—SO2NH2和—PO( OH) NH2等[2]。

【关键词】生物电子等排原理药物设计生物活性药效团1.经典生物电子等排体在药物设计中的应用1.1一价生物电子等排体单价原子或基团一价生物电子等排体在药物先导化合物优化中的例子很多，主要包括F 替代H, NH2替代OH，SH替代OH，F 、OH、NH2、CH3 (Grimm 的氢化物取代规律) 之间的相互替换和C l 、B r 、S H 、O H(Erlenmeyer 对Grimm的氢化物取代规律的扩展)之间的相互替换等。

F 取代H 为一价生物电子等排替换中最常用的。

由于氟在卤素中的特殊性，它与氢原子更为类似。

空间大小上更像H，两者范德华力半径分别为1.2 Å及1.35 Å。

其次，氟为卤素中电负性最强的原子，与碳形成非常稳定的键，这一特点可解释氟衍生物对代谢降解更稳定的原因。

另外，由于氟没有空的 d 轨道，因此不能与电子供体形成共振效应。

正是由于氟原子的上述特殊性，在药物设计中经常用F 取代H 以提高其代谢稳定性[3,4]。

利用电子等排体进行药物设计，所得的化合物的生物活性没有规律性，活性可以增加，也可能减弱，有时甚至得到生理作用相拮抗的化合物。

一般同一主族元素的相互置换，生物活性不会发生质的变化，如F、Cl、Br、I相互置换活性往往相似。

在化合物中引入Cl、Br、I代替氢原子均可增加其脂溶性，而氟原子在芳香族化合物中可增加脂溶性，在脂肪等族化合物中则降低脂溶性。

卤素主要是吸电子诱导效应，以氯和溴作用最强、碘次之，氟的作用最弱。

不同卤素取代后对单胺氧化酶抑制作用的影响[6]（图1.1）X ONHIC50X=H 1200X=CF3 100X=SO2CF3 27X=Br 115图1.1艾格福公司开发的含三唑基团的喹唑啉类杀菌剂fluquinconazole ( 2) 是用F 替代quinconazole( 1) 中的H 而得[1]。

见图1.2N NOCl ClN N NNNOCl ClNNNFquinconazole( 1) fluquinconazole ( 2)图1.2大部分二苯醚类除草剂的开发是以CF3替代已知化合物分子中的Cl, 经结构优化而得; 苯甲酰脲类杀虫剂的开发是用 F 替代先导化合物化学结构中的Cl 而得;磺酰脲类除草剂如CGA136872( 4)是用OCHF2替代先导化合物( 3)中OCH3而得。

OCHF2替代先导化合物A 中OCH3而得; DPX- 66037( 6) 是用OCH2CF3替换DPXA7881( 5)化学结构中的OCH2CH3并经进一步优化而得[1]。

见 图1.3CO 2CH 3SO 2NHCONHNNOCH 3OCH 3CO 2CH 3SO 2NHCONHNNOCHF 2OCHF 2( 3) ( 4)CO 2CH 3SO 2NHCONHNN NNHCH 3OCH 2CH 3CO 2CH 3SO 2NHCONHNNNNOCH 2CF 3CH 3H 3C( 5) ( 6) 图1.3杀菌剂氟酰胺( 8)是用 CF 3 替换灭锈胺(7)化学结构中的CH 3 而得。

化工部沈阳化工研究院开发的杀菌剂 SYPL190 是在杀菌剂CME151 的基础上,以 F 替代 Cl 得到,其生物活性特别是治疗活性高于CME151[1]. 见图1.4CH 3ONH OCH 3CF 3ONHOCH 3(7) (8) 图1.4毛春晖以二芳酰肼类昆虫生长调节剂 ANS118( 9)为先导, 运用生物电子等排的分子设计思想,将其分子结构中苯并二氢吡喃环的苯环上的甲基换成氯原子,设计合成了一系列N5-氯苯并二氢吡喃-6 -甲酰基-N-叔丁基-N-取代苯( 杂) 甲酰肼类衍生物( 10) 。

生测结果显示上述化合物绝大多数活性优于RH5849。

见图1.5OCH 3ONH NOOCl ONH NOR( 9) ( 10) 图1.5从磺胺类药物发现的口服降血糖药氨磺丁脲的芳氨基用甲基取代得到甲苯磺丁脲，降血糖活性明显增加，以后用卤素取代其中的甲基，并将丁基改成丙级，得到的氯磺丙脲，半衰期延长，毒副作用大为减小[6]。

见图1.6RSNH OOONHCH 3R=CH3R=Cl氨磺丁脲甲苯磺丁脲氯磺丙脲R=NH2图1.61.2二价电子等排体最常见的二价电子等排体有—O —、—S —、—NH —、—CH 2—，由于他们的键角的相似性导致立体相似性，但疏水性相差较大，因此在化合物结构中相互替代时，生物活性将会发生变化，如酯和酰胺,在酯化合物中,C — O — C 键的旋转受到共扼和脂烃取代基的影响 ,脂肪族酸酯以顺式占优势,酰胺亦处于类似平面结构,占优势的构型也是顺式。

因此含有相似结构组份的酯基和酰胺基具有相似的生物活性。

如普鲁卡因和普鲁卡因酰胺 ,都具有局麻作用 ,但前者活性强，这是因为酯羰基碳原子上的电子云密度最低 ,与受体产生偶极吸引而产生药效 。

哌替啶类似物中多数均强于哌替啶，只有—S —置换后活性较弱，可能在体内被氧化为亚砜或砜基使极性增加而致[6]。

见图1.7NOOCH 3XX相对镇痛作用—HONHS11220801.5图1.7用—CH2CH2—取代氯丙嗪杂环中的—S —，得到有价值的抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林，换中的—CH2—再分别用—O —、—S —、—NH —代替，得到系列抗精神病药物，其中多塞平已经用于临床。

见图1.8SNN NN NO氯丙嗪 丙咪嗪 多塞平图1.8苯氧基代替( 11) 中的苄基( 相当氧取代亚甲基) ,可得到苯醚菊酯。

苯醚菊酯在光照下, 在大多数有机溶剂和无机矿物稀释剂中稳定, 而且活性高、 合成容易。

用氯取代苯醚菊酯中的甲基得到氯菊酯。

氯菊酯的光稳定性比除虫菊酯和早期合成的除虫菊酯要高得多[1]。

见图1.9CH 2PhOOOPhOO( 11) 苯醚菊酯OPhOOClCl氯菊酯 图1.9HONG 等人利用生物电子等排原理设计合成了一系列酚妥拉明类似物。

用N 原子替换酚妥拉明上与环相连的C 原子, 合成了化合物和,新化合物对小鼠肾上腺素受体的活性分别是酚妥拉明的1. 6倍和4. 1 倍。

见图1.10NOHNH NN ORHNNH N化合物12 R=CH3 化合物13 R=H酚妥拉明 酚妥拉明类似物 图1.10 1.3三价电子等排体在开链结构中三价生物电子等排体应用较少，应用最多的为 —CH=与—N=的环内互换。

例如乙二胺类的抗过敏药用—CH=代替—N=得到丙胺类化合物，其抗过敏作用比前者有所增强。

用吡啶替换苯苄胺的苯环可以得到抗组胺药美吡拉敏。

由于吡啶氮原子上的孤对电子能与水形成氢键，增加药物的亲水性，从而增加了对抗组胺的活性。

将新安替根分子侧链中的—N=用—CH=代替，苯环上的用替代而得到的氯苯那敏是一个镇静副作用较小的抗组胺药。

见图1.11NNOCH 3NNOCH 3N安替根 美吡拉敏NClN氯苯那敏 图1.11吲哚美辛具有极好的抗炎作用，但有严重的胃肠道副反应。

用—N=C 替换—C=C 其5—OCH 3用—F 替换。

将—Cl 用CH 3SO —取代得舒林酸，有极强的抗炎活性。

F 原子增强药效, CH 3SO —增加溶解度, 改善药物动力学性质，抗炎活性显著。

CH 3SO 也由于—S +—›O -键的形成构成一个手性中心。

舒林酸是一个D 和L 型的消旋体混合物， 二者有等同的活性。

见图1.12N H 3COCH 2OOHC=OClFCH 2OOHSOH 3C吲哚美辛 舒林酸图1.12选择性磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂 （PDE —4），4—甲氧基—3—环己基—苯甲胺（IC 50 =2.6μmol/L ）。

将与氨基相的苯基用电子等排体吡啶取代形成2,6—二氯吡啶—4—胺。

有较好的治疗哮喘的作用, 活性增强1倍以上（IC 50 =1μmol/L ），现正处于临床试验阶段。