S
S
尼扎替丁
NH NH CH3 NO2
CH2 N CH2CH2 N CH3 2 安体根
CH2 N CH2CH2 N CH3 2
N
曲吡那敏
环内相当体的应用
S
氯丙嗪
N
Cl
CH2CH2CH2 N CH3 2
N
Cl
氯丙米嗪
CH2CH2CH2 N CH3 2
N CH2CH2CH2 N
O
N CH2CH2OH 奥匹哌醇
N CH2CH2CH2 N CH3 2 多塞平
非经典的电子等排体在药物设计中 的应用
非经典的电子等排体不符合Erlenmeyer
定义，但能产生相似或相拮抗的生理作用。 其不必具备相同总数的外层电子，但在分 子大小、分子形状、构像、电子分布、脂 水分配系数、pKa、化学反应活性、氢键形 成能力等方面存在相似性。这些参数不必 全部相似，仅在某些重要参数上近似，并 能产生相似的生物活性。
• 1925年Grimm引入氢化物置换规律：
• C NO
F
•

NH2
•
CH3
1932 年，Erlenmeyer进一步扩大电子等排的 概念，把外层电子数相等的原子、离子或分 子也视为电子等排体。
外层电
4
子数
5
6
7
P
S
Cl
AS
Se
Br
Sb
Te
I
PH
SH
• 1951年Friedman引入生物电子等排体的概念 (Bioisosteres),其含义是:符合最广义的电子等排 定义,具有相似的物理和化学性质,又能产生相似的 生物活性(或拮抗作用)的基团或分子都称为生物 电子等排体。
O C CH2 CH2CH2 N C2H5 2 达克罗宁
• β-内酰胺抗生素 及增效剂
O
R C NH
O
S CH3
N
CH3
COOH
青霉素类
O N
CH CH2 OH
O
COOH
克拉维酸
HOCH2CH2 O
H2 C N
S CH2CH2
NH2
COOH
沙拉霉素(硫霉素)
三价电子等 排体的应用:
组胺H2受体拮 抗剂
电子等排的概念
1919年Langmuir首先提出，电子等排是指具有 原子数目相同、电子排列相同、电子数目相同 的分子或原子团，它们的性质极为相似。例：
•
• • 原子数
N2 CO
2
2
• 电子总数 10 10
•
-+
• 电子排列 N:::N: :C:::O:
N2O 3
CO2 3
16
16
-+
:N::N:::O: :O::C::O:
一价等排体 二价等排体 三价等排体 四价等排体 环内相当体
F OH NH2 CH3
O
N
C
CH CH
Cl SH PH2
S
P
N
As
S
Br
Se
Sb
As
O
I
Te
CH
Sb
NH
一价电子等排体的应用 抗癌药五氟脲嘧啶
O
HN
H
O
N
O
HN
F
O
N
• 抗癌药甲氨蝶呤
OH
N N
H2N N N
CH2NH
NH2
N N
叶酸 CH2N
H2N N N
CH3
甲氨蝶呤
CONHCHCH2CH2COOH COOH
CONHCHCH2CH2COOH COOH
二价等排体的应用 H2N
H2N H2N H2N
O C O CH2CH2 N C2H5 2 普鲁卡因
O
CS 硫卡因
CH2CH2 N C2H5 2
O C NH CH2CH2 N C2H5 2 普鲁卡因胺
• 酯基倒置
C2H5O C O
N CH3
度冷丁
C2H5 C O O
N CH3
安那度尔
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• 芳杂环替代
N
S
N CH3
西咪替丁
NH NH N CN
O
CH3 2N CH2
S
雷尼替丁
H2N
N
CN
S
H2N
S
法莫替丁
NH NH CH3 NO2
NH2 N
SO2NH2
CH3 2N CH2
N
•
• 经典电子等排：即符合Erlenmeyer定义。
• 非经典电子等排：不符合Erlenmeyer定义，但置 换后可使化合物的立体排列、电子构型与原化合 物具有相似的原子或原子团。如：H与Ｆ，CO－ 与－SO2。
1974年Hanch提出广义生物电子等排的定义：在同 一标准实验系统中能也引起相等的生化或药理作 用的化合物。所谓实验系统是指用酶、膜、鼠或 人的试验。
但他没有从化学结构上给以明确的定义，认为药 物产生生物活性的差异是由于立体性、电性及疏 水性的差异造成的。因此要考虑下列因素①原子 或基团的大小；②键角和键的杂化类型；③电子 分布；包括极性、诱导效应、偶极距；④水溶性 和脂溶性；⑤pKa值；⑥体内代谢转化及氢键形成 的能力。
经典的电子等排体在药物设计中的应用