当血液中药物浓度下降到一定程度，即转运或消 除过程逐渐脱离饱和过程，此时其消除速度受血 药浓度影响，但下降速度仍不与血浆浓度成正比。
当血浆浓度继续下降到一定值时，血药浓度下降 速度与血药浓度成正比，此时表现出来的特征为 线性特征，如图1。
10mg 1mg
100mg
图1
图中：1mg表示最小剂量即Km>>C的情况，体内 药量和血药浓度下降为一级动力学过程，斜率为Vm/2.303Km；
第11章
BENKE
非线性药物动力学
黄桂华
主要内容
第一节 第二节 第三节
第四节
概述 非线性药物动力学方程 血药浓度与时间关系及参数Km和Vm 的计算 药物动力学参数的计算
第一节 概 述
1.非线性药物动力学的概念 2.非线性药物动力学的特点 3.非线性药物动力学的识别
在药物动力学的研究过程中，不少研究者积累了大 量的研究资料，
产物抑制过程能引起非线性药物动力学。
当一种药物能够诱发自身代谢时，也可产生非线性 药物动力学。
大剂量的消除速率比小剂量的消除速率低，是产 物抑制所导致的非线性药物动力学的典型特征之一。
在零级动力学中消除速率与剂量无关。
在产物抑制所导致的非线性药物动力学中，随剂量 增加，血药浓度衰减速率降低，半衰期延长。
乙酰水杨酸（阿司匹林）、地高辛、肝素、华 法林钠、乙醇、苯妥英、苯海拉明、氯喹、氢 泼尼松、乙酰唑胺、对氨水杨酸等。
非线性药物动力学的特点：
(1)血药浓度和AUC与剂量不成正比； (2)药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力 学是非线性的； (3)当剂量增加时，消除半衰期延长； (4)其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学 过程； (5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
从中发现有些药物的生物转化、肾小管排泄和胆汁 分泌等均涉及到酶和载体的影响，
从而得出线性动力学无法解释的过程，
由此逐渐形成了药物动力学的两个现代概念-----线 性动力学和非线性动力学。
线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物 量（包括各组织间转运量）成正比。
在线性药物动力学中有三个基本假设： (1) 吸收速度为零级或一级速率过程； (2) 药物分布相很快完成(与消除相相比)； (3) 药物在体内消除属一级速率过程。
按下述方式处理数据，进行识别：
香豆素
双香豆素是一种特殊例子。 双香豆素是由产物抑制所导致的非线性药
物动力学的典型药物，当分别静注150mg、 286 mg 及600mg后，发现t1/2从l0h分别增加 到18h及32h，但所有剂量下双香豆素的血 药浓度时程仍为一级动力学。
现已发现下列药物都有与水杨酸相似，可归纳 为非线性动力学的范畴，用非线性动力学模型 来解释。
一般情况下，具有非线性药物动力学特征的药物， 当小剂量给药时，血药浓度较低（ Km>>C ），米 氏动力学过程可以用一级动力学来近似描述；当剂 量增大，体内药物浓度增加时，仍然按一级动力学 过程给药，势必引起中毒反应。
非线性药物动力学的识别方法：
静脉注射一系列不同剂量(如高、中、低三个剂 量)的药物，可得到不同剂量在各个取样点的血 药浓度，即 (ti，Ci)对应数据组。
当药物浓度较高而出现饱和(酶或载体)时的 速率过程称之为非线性速率过程，即受酶活 力限制的速率过程，又叫米曼氏动力学过程。
（Michaelis-Menten）
在多数情况下，涉及容量限制过程的药物 均可显示非线性动力学性质。
容量限制性来自代谢酶及载体系统的饱和性。
载体系统即药物转运过程中(如主动转运、胆汁 排泄、肾小管主动分泌)涉及的载体系统。
非线性药物动力学的这些特征，主要与药物在高 浓度条件下形成体内药物代谢酶或载体的饱和过 程有关。
非线性药物动力学过程，药物 在较大剂量时的表观消除速率 常数与小剂量时不同，因此不 能根据小剂量时所估算的常数 预估血药浓度。
因为：
具有非线性药物动 力学特征的药物
一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。
表1：列出了水杨酸和阿司匹 林随给药剂量变化而出现的药 物半衰期变化情况
表1 水杨酸和阿司匹林半衰期的剂量依赖性
药物 水杨酸
阿司匹林
给药剂量(g)
0.25
剂 1.30 量 10-20 增 1.00 加
1.30
给药途径 iv iv iv
oral
t1/2(h)
2.4 半
6.1 衰
19.1
期 延
5.0 长

一是药物降解的酶被饱和 二是与主动转运有关的药物通
过选择膜的载体被饱和。
除容量限定性因素外，引起非线性动力学尚有 其它一些因素，包括代谢产物抑制和酶诱导等。
某些药物的代谢产物消除较慢，当达到足够高的血 药浓度时可竞争性抑制催化原形药物代谢的酶，从 而能够抑制原形药物的自身代谢，此即所谓产物抑 制(product inhibition)。
100mg表示最高剂量所产生的初浓度大大超过Km， 所以开始时血药浓度以恒速下降（零级动力学）。
这些曲线表明：药物初浓度下降50％所需要的时 间（t1/2）并非与剂量无关，事实上将随剂量的增 加而延长。
此图还表明：不管药物开始的剂量是多少，当血药 浓度下降到很低时（比Km低得多），药物的消除 即为一级动力学过程，此时与剂量无关。
通常，在治疗浓度或无明显毒性的血药浓度范围内， 多数药物的的体内过程都属于线性药物动力学的范 畴,药物动力学可用一级或线性过程来表征。
但是，有些药物的体内过程，并不符合上述线性药 物动力学的三个基本假设之一，呈现与线性动力学 不同的药物动力学特征，这种药物动力学特征称为 非线性药物动力学。
非线性药物动力学的概念：
通常体内酶的活性以及载体数量均有一定限度， 当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定的限 度时，酶的催化能力和载体转运能力即达饱和， 故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。
基于上述原因，非线性药物动 力学又称为容量限制动力学、
饱和动力学以及剂量依赖动 力学等。
1965年Levy从文献中发现，水 杨酸盐的消除半衰期随给药剂 量的增加而延长。