·综述·槲皮素，化学名为3，5，7，3’，4’-五羟基黄酮，分子式为C 15H 10O 7，相对分子质量为302.23，是一些中草药的有效成分，如菟丝子、桑寄生、筋骨草、毛耳草、蒲黄、白花败酱草、葫芦巴、荔枝、鱼腥草等中都含有丰富的槲皮素，药典记载槲皮素是瓦松、银杏叶的主要成分。

其分子结构见图1。

作为植物雌激素黄酮类的一种，其结构与哺乳动物雌激素———17β-雌二醇（分子结构见图2）相似,包括一对羟基,具有相似的距离,并存在一个酚环,后者对其吸附于雌激素受体起决定性作用。

用基质辅助激光解吸电离-质谱技术（MALDI -MS ）法结合化学交联测定，发现槲皮素对雌激素受体α配体结合域（hER αLBD ）有很高的亲和力（0.01%）[1]，是一种雌激素受体（ER ）调节剂。

在0.5nmol/L 17β雌二醇存在情况下，高剂量槲皮素对乳腺癌MCF-7细胞表现为雌激素受体拮抗作用，与染料木黄酮、黄豆苷元等黄酮类作用截然相反[2]。

同时，槲皮素在心血管、糖槲皮素药理作用在雌激素相关性疾病中的研究进展*杨英曹阳综述张婷婷△朱焰曹霖审校【摘要】槲皮素是一种黄酮类植物雌激素。

近年来，有关槲皮素的研究很多，其中在雌激素相关性疾病研究最多,主要包括乳腺癌、骨质疏松、前列腺癌、宫颈癌等疾病。

在这些疾病研究中，槲皮素主要表现为诱导肿瘤细胞凋亡，调节破骨细胞分化，调控体内雌激素代谢，对肿瘤黏附、侵袭、血管形成各过程都有影响。

与其他黄酮类药物药理作用相比，槲皮素有其独特性。

槲皮素在雌激素相关性疾病中的作用机制呈多元化，大体概括为两方面：①抗氧化作用，诱导细胞凋亡，调控雌激素代谢。

②雌激素受体（ER ）调节作用，调控ER 下游许多底物及信号通路。

【关键词】槲皮素；雌激素类；受体，雌激素；抗氧化剂The Pharmacologic Actions Progression of Quercetin on Estrogen Related Diseases YANG Ying,CAOYang,ZHANG Ting -ting,ZHU Yan,CAO Lin.The Yueyang Hospital of Shanghai University of TCM,Shanghai 200437,China （YANG Ying,CAO Yang,ZHANG Ting -ting ）;Shanghai Institute of Planned Parenthood Research ，Shanghai 200032,China （ZHU Yan,CAO Lin ）Corresponding author ：ZHANG Ting -ting,E -mail ：tingting185@【Abstract 】Quercetin is one of flavones in phytoestrogen .Recently ,there have many researches about quercetin,and most of them are related with estrogen correlative diseases,such as breast cancer ,osteoporosis and prostate cancer,et al.In these diseases,there may have many effects,including promoting cell apoptosis ,controlling osteoclasts differentiation,regulation estrogen metabolism in vivo and effecting tumor cell growth progression ,involving adhesion ,invasion and angiopoiesis .Comparing with other flavones ,quercetin has its own distinct character.Many mechanisms may explain quercetin pharmacologic actions,mainly to sum up for two aspests:①Expression of antioxidation:inducing cell apoptosis and regulating estrogen metabolism.②Regulation of estrogens:as a estrogen receptor (ER)modulator,quercetin restrains tumor cell growth by influencing down -stream substrate of ER and impacting signal pathway.【Key words 】QUERCETIN;Estrogens;Receptors,estrogen;Antioxidants（J Int Reprod Health蛐Fam Plan ，2011，30：69-72）*基金项目：上海市重点学科建设项目资助（S30303）作者单位：200437上海市中医药大学附属中西医结合岳阳医院（杨英，曹阳，张婷婷）；上海市计划生育科学研究所（朱焰，曹霖）△通信作者：张婷婷，E -mail:tingting185@尿病等疾病中研究较多，主要表现为抗氧化作用。

槲皮素抗氧化作用主要取决于羟基化的程度和羟基的位置，其中B环的酚羟基活性最高，在抗氧化作用中起到主导作用[3]。

抗氧化作用为槲皮素抑制肿瘤细胞增殖及促肿瘤细胞凋亡奠定了基础。

因此，就槲皮素在雌激素相关性疾病中的研究进展综述如下。

槲皮素对乳腺癌的抑制作用一、诱导乳腺癌细胞凋亡在体内实验研究中，Akbas等[4]发现槲皮素可增强化疗药物对乳腺癌细胞株MCF-7及MDA-MB 231的细胞毒性。

100μg/L托泊替坎与槲皮素联合作用，细胞毒性分别增加1.4倍和1.3倍，伴有活性氧簇及亚硝酸盐水平的升高，二者联合通过氧化应激反应促进细胞毒性。

细胞体外培养研究发现，槲皮素通过影响细胞周期及细胞凋亡途径抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖，不伴有活性氧簇的释放，而是通过Ca2+依赖性降低线粒体膜电位促进凋亡诱导因子从线粒体中释放而激活核转位[5]。

Devipriya等[6]的研究补充了Ca2+的可能机制，45mg/L槲皮素作用于M DA-M B-231，48h产生最大毒性反应，并伴有胞浆内Ca2+浓度迅速下降，胞内Ca2+蓄积减少，酪氨酸激酶活性下降。

二、抑制缺氧诱导因子α（HIF-1α）缺氧是肿瘤细胞生长、凋亡、转移等的主要驱动力，HIF-1α在此起关键作用，其作为肿瘤微环境中的一个至关重要的调节因子，在促进肿瘤血管生成和肿瘤侵袭性方面起中心作用[7]。

在乳腺癌SkBr3细胞株中，槲皮素可抑制缺氧条件下HIF-1α的积聚，并显著降低缺氧诱导引起的血管内皮生长因子（VEGF）的表达。

这种作用在26S抑制剂MG132及磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂LY294002存在的情况下被抑制。

缺氧（1%O2）条件下100mmol/L槲皮素孵育8h后对蛋白合成的抑制率高达94%。

100μmol/L蛋白合成抑制剂cycloheximide作用于1×105个SkBr3细胞可重复出槲皮素在缺氧情况下抑制HIF-1α的积聚，说明槲皮素抑制HIF-1α的靶点可能在蛋白合成水平并与PI3K活性有关[8]。

三、抑制肿瘤侵袭Phromnoi等[9]用酪蛋白酶谱法测定基质金属蛋白酶（MMP）-3活性，免疫印迹法测定MMP-3的分泌，发现槲皮素在体外可呈浓度依赖性抑制M DA-M B-231细胞侵袭及M MP-3活性，两种作用的50%抑菌浓度（IC50）分别为27mmol/L和30mmol/L，但对MM P-3的分泌无影响。

四、调控雌激素代谢途径随着雌激素相关性肿瘤发病率日益升高，对体内雌激素代谢分化的研究也逐步深入。

槲皮素对雌激素代谢影响可表现为两种机制：①降调儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）表达并抑制其活性，减少儿茶酚雌激素4-羟雌二醇的产生，减弱雌激素代谢产物对乳腺癌的影响，雌激素受体拮抗剂ICI182和780可抑制此作用，说明槲皮素对COMT的降调可能通过雌激素受体起作用[10]。

②槲皮素可直接升调乳腺癌T47D-β细胞的雌激素受体β表达，影响雌激素受体（ER）α/ERβ的比率，抑制细胞生长增殖[11]。

五、诱导细胞生长各信号通路细胞因子的活性HER-2属于受体酪氨酸激酶（RTK）类癌基因，编码具有酪氨酸激酶活性的单链跨膜糖蛋白。

HER-2被异常激活后发生自身磷酸化，磷酸化其底物，引起下游的信号传导，最终导致细胞的增殖甚至癌变。

槲皮素呈时间及剂量依赖性抑制Her-2/ neu表达，继而影响下游PI3K-Akt信号通路，促进Her-2/neu聚泛素作用，抑制乳腺癌SK-Br3细胞增殖。

槲皮素对Her-2/neu（神经母细胞瘤癌基因及其受体）降调作用机制包括：①槲皮素促使HSP90与Her-2/neu解离，降低Her-2/neu稳定性，HSP90抑制剂或耗尽胞内ATP可促使Her-2/neu与HSP90解离，促进Her-2/neu泛素化，降低Her-2/neu蛋白表达。

②槲皮素抑制Her-2/neu酪氨酸激酶活性，其机制是通过促进CHIP（E3泛素连接酶依赖性陪伴分子）的募集束改变Her-2/neu的结构，并降调Her-2/neu[12]。

在胰岛素样生长因子（IGF）-I联合雌二醇诱导M CF-7细胞增殖研究中，槲皮素通过抑制有丝分裂原蛋白激酶（ERKs）及c-jun氨基末端激酶（JNKs）信号通路伴降调c-jun的表达，抑制MCF-7细胞增殖[13]。

Lin等[14]研究发现，槲皮素通过抑制PKCdelta/ ERK/AP-1信号通路影响肿瘤细胞侵袭。

研究表明，槲皮素可抑制12-O-十四烷酰佛波醋酸酯-13诱导的蛋白激酶delta/ERK/活化蛋白-1（PKC delta/ERK/AP-1）信号级联激活金属蛋白酶-9的作用，从而抑制MCF-7细胞侵袭作用，并指出羟基在此信号通路中有重要意义，槲皮素结构式中C3及C4上的羟基在其抑制此信号通路中起关键作用，而C3,C5及C7在其抑制信号通路及细胞侵袭过程中发挥辅助作用。

槲皮素诱导前列腺癌细胞凋亡、抑制AR一、通过TRAIL起作用槲皮素可通过调节肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）作用，诱导前列腺癌细胞凋亡。