Wendy Stock. Leukemia & Lymphoma, 2011; 52(12): 2237–2253
急性胰腺炎的预防处理
应用PEG-ASP胰腺炎发生率为0.4％～2％，联合化疗中 可达10％左右 预防： 预防性低脂肪饮食，避免饮酒 严密观察患者的临床症状，以及血、尿淀粉酶、胰腺 超声及CT检查 国外对成人应用培门冬酰酶常给予奥曲肽预防治疗 必要时进行血浆胰岛素和胰肽酶检测，一般可作为早 期诊断指标 治疗： 患者一旦出现腹痛、血压下降、血淀粉酶>125U／L，彩 色B超及CT提示胰腺增大及水肿，应立即按胰腺炎急症 处理
HD-MTX中毒血药浓度
MTX副作用取决于两个方面：接触时间和 药物浓度,前者对细胞中毒严重程度作用 更大 MTX中毒的血药浓度： 24小时 10μmol/L 48小时 1μmol/L 72小时 0.1μmol/L
Leukemia,1992,6:(11)1199-1202
HD-MTX使用要点
1994年PEG-ASP经FDA 批准首先在美国上市
2002年江苏恒瑞成功 自主仿制PEG-ASP（ 艾阳）
2009年国产PEG-ASP经 SFDA批准在中国上市
Michael L. Graham. Advanced Drug Delivery Reviews 55 (2003) 1293–1302
HD-MTX化疗医嘱示例
生理盐水 500 ml 甲氨蝶呤 3 g/m2
civ 6h
生理盐水 250 ml iv drip 冲管 生理盐水 20ml 亚叶酸钙 30mg iv Q6h 共6次 MTX滴注结束后12小时开始
HD-MTX常见不良反应
不良反应 消化道反应 消化道粘膜炎 发生率 7-39% 6-9% 临 床 表 现 处 理
27
过敏率低5%-18%vs26%
不同 住院时间短
使用方便
治疗费用低
依从性更高
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PEG-ASP的历史事件
1996年PEG-ASP在欧洲 获准上市 2004年开始在国内进行 ⅡⅢ期临床试验
培门冬酶与大剂量甲氨蝶呤使用 要点及副反应防治
NCCN推荐以培门冬酶为基础的AspaMetDex方案作为ENKTL 的一线化疗方案 AspaMetDex方案包含三个药物：培门冬酶、甲氨蝶呤（ 大剂量）和地塞米松
AspaMetDex方案
PEG-ASP MTX CF DXM 21天1疗程 2000U/m2 im， d1 3000mg/m2 civ 6h，d1 30mg iv q6h，共6次 MTX滴注结束后12小时开始解救 40 mg iv drip qd d1-4
必须在血象、肝肾功能正常后才能使用 有胸腔、心包、腹腔等体腔积液的患者禁用 在规定时间内未滴完，不管何因均须弃去，不可 延长滴注时间，否则毒性增加
亚叶酸钙（CF）解救
1. CF解救方法： CF 30mg iv q6h 共6次 MTX滴注结束后12小时CF开始解救 直至血清MTX浓度 <0.1μmol/L 2.如48h 浓度高于正常, CF用量调整如下: 1-2 umol/L , CF 30 mg/m2 2-3 umol/L , CF 45 mg/m2 3-4 umol/L , CF 60 mg/m2 4-5 umol/L , CF 75 mg/m2
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血栓形成的预防处理
PEG-ASP在治疗ALL或淋巴瘤时易发生血栓，主要为脑 血栓及深部静脉血栓，偶可发生极少见的肺栓塞 预防： 对高血栓危险患者，可以给予小剂量低分子肝素 2000～4000IU／日预防治疗 欧美学者报道，在高危血栓形成患者中，同时可用 阿司匹林预防血栓形成 治疗： 抢救措施需要联合血管外科、心血管等科室进行
5 umol/L , CF(mg )=MTX浓度(μmol/L) ×体重(kg) 每6h测MTX血清浓度1次,如血清浓度安全后恢复CF原量
HD-MTX水化
1. 水化总量： D0：总液量为1500ml/m2 D1-3：总液量为3000ml/m2 （含化疗药和碳酸氢 钠） 2. 水化时间： D0的液体在MTX前12小时开始，至化疗D3 3. 水化要点： 输液维持24小时，切记在数小时内输完
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糖代谢紊乱的预防处理
应用PEG-ASP时可发生葡萄糖耐量异常而导致高血糖， 少数患者可以发生低血糖
预防： 预防性清淡饮食 使用前排查血糖和糖耐量 治疗： 对胰岛素敏感，通常4U胰岛素可以很好控制血糖 注意糖尿病酮症酸中毒，治疗时参考糖尿病治疗指南
HD-MTX碱化
1. 碱化方法： 5%碳酸氢钠注射液125ml，静脉滴注，Q6h-Q8h 碳酸氢钠片1.0g，口服，tid 2. 碱化监测： 监测D0-D3尿pH值，早晚各一次，要求在7-9之间 3. 注意事项： 碳酸氢钠注射液占输液量的10%，根据尿pH值调 整用量
HD-MTX监测项目
1. 监测尿量： 时间：D0-D3 要求：24h尿量>3000ml，且保证每2h有尿 2. 监测尿pH值： 时间：D0-D3 要求：尿pH值在7-9之间 3. 监测MTX血药浓度： 时间：24h、48h、72h 要求：24h<10μmol/L，48h<1μmol/L，72h<0.1μmol/L 4.监测血常规、肝肾功能
眼刺激症 中枢神经症状
1% 1%
对症处理 对症处理 Leukemia,1992,6:(11)1199-1202
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Cancer center Huazhong University of Science and Technology Tongji medical college Union hospital
1. 监测肾功能: 血清肌酐浓度大于1.5mg/dl或肌酐清除率小于 25mg/min/m2，不用MTX治疗 2. 水化、碱化、解救: 保证24小时尿量3000ml以上，尿pH值7.0以上， CF解救 3. 监测血清MTX浓度: MTX浓度降至 0.1μmol/L为安全
19
HD-MTX使用方法
1. HD-MTX剂量和方法： MTX 3g/m2 civ 6h 2. HD-MTX注意事项：
大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）
定义： 20mg/Kg/次 或 1g/m2/次
HD-MTX作用： 穿透各种生理屏障：血脑屏障、血眼屏障、 血睾屏障 扩散到血循环较差的实体瘤，如骨肉瘤 渗透至细胞膜内，维持有效杀伤浓度，克服 耐药
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PEG-ASP注意事项
对门冬酰胺酶过敏者慎用 糖尿病或血糖高于正常者慎用 肝功能不全者慎用 有胰腺炎病史者禁用 有出血病史或者出血倾向者禁用
PEG-ASP化疗医嘱示例
培门冬酶皮试（） 生理盐水 100ml 地塞米松 40mg iv drip 培门冬酶前30分钟
非那根 25mg im 培门冬酶前30分钟 培门冬酶 2000 U/m2 肌注，分3点注射 每点<2ml
PEG-ASP使用要点
清淡低脂肪饮食，避免饮酒 注射前给予地塞米松等抗过敏药物预处理 注射时监测心率、血压、氧饱和度 肌肉注射，分三点注射，每处<2ml 用药前后及用药时监测血糖、血淀粉酶、凝 血功能、肝肾功能，必要时查胰腺B超、CT
培门冬酶（PEG-ASP）
PEG-ASP是将L-ASP与聚乙二醇(PEG) 及磷脂双分子层连接而成 磷脂双分子层可增加门冬酰胺酶的稳 定性，保护不易被水解，延长半衰期 聚乙二醇(PEG)包裹，避免人体免疫来自系统识别，极大地降低了过敏风险
PEG-ASP与L-ASP
生物学活性与疗效 相似 副反应（除过敏反应） 聚乙二 醇修饰 降低免疫原性 延长半衰期
恶心，呕吐，腹泻 口腔溃疡，胃炎
对症治疗或补液 注意口腔卫生 有感染者用抗菌素 必要时输血，抗菌素 停药后能恢复 碱化尿液，输液 对症治疗
骨髓抑制 肝功能受损 肾功能受损 皮肤异常
5-8% 2-8% 1-7% 1-4%
全血减少 一时性转氨酶胆红素升高 血肌酐升高，少尿,无尿 红斑性皮疹，痤疮样皮炎，光敏性 皮疹，寻麻疹，搔痒，脱发 眼烧灼感，痒，视力模糊 头晕，头痛，抽搐，脑病
PEG-ASP的常见副反应
Wendy Stock. Leukemia & Lymphoma, 2011; 52(12): 2237–2253
过敏反应的预防处理
PEG-ASP严重过敏反应罕见 预防： 原则上不需要做皮试，大肠杆菌来源的除外，与青 霉素皮试不同的是，需要观察3小时 注射前给予地塞米松、开瑞坦或盐酸异丙嗪等 使用时密切监视血压、心率和出入量 治疗： 抢救措施与青霉素过敏类似，应采用肾上腺素、糖 皮质激素、抗组织胺药物及吸氧等进行治疗