强
强 1%
弱
弱 0.1%
无
无 0%
6.
7. 8. 9. 10. 11.
监测抗凝活性
骨质疏松症 清除方式 半衰期（SC) 根据体重调整 鱼精蛋白中和
常规
高 网状内皮/肾脏 2h 需要 可以
非常规
低 网状内皮/肾脏 3-5h 需要 部分
不需要
无 肾脏 17h 不需要 不可以
肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理
特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
八糖
六糖
五糖
人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列
1983-84 75个步骤人工合成戊糖
人工改建的戊糖序列 -- 磺达肝癸钠
1988年 SR90107A and later fondaparinux
1995年 开始临床研究
肝素、磺达肝癸钠抗Xa 与 抗IIa 活性
论
• Fondaparinux is at least as effective and equally safe as UFH for the initial treatment of PE and as LMWH for the initial treatment of DVT • The fondaparinux regimen is a once-daily SC injection without body weight adaptation
-1.8%
-0.15%
0
1.5%
=3.5%
Fondaparinux - LMWH (95% CI)
1. The Matisse Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1695-1702. 2. The Matisse Investigators. Ann of Intern Med. June 1, 2004
Fondaparinux (n=1,103)
16 (1.5%)
26 (2.4%) 42 (3.8%)
UFH (n=1,110)
15 (1.4%)
41 (3.6%) 56 (5.0%)
-3.0%
-1.2%
0
0.5%
=3.5%
Fondaparinux - UFH (95% CI)
MATISSE DVT2
Primary Efficacy Outcome (3 months) • Fatal PE/unexplained death • Recurrent symptomatic nonfatal PE or DVT
主要疗效终点
MATISSE PE1
Fatal PE
Nonfatal PE or DVT Total symptomatic recurrent VTE
Keep pancreatic extract at 100°F for three days, then bring to boil.
Filter solids and assay for heparin content.
Courtesy of Neil Kleiman
肝素的首次临床应用
1938, Dr. Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an experimental
Patients with PE ± DVT
R
Open-label
5 days 7.5-mg fondaparinux* SC + OAC (INR 2-3)
Patients with DVT
R
Double-blind
5 days SC enoxaparin (1 mg/kg bid) + OAC (INR 2-3)
普通肝素
平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
戊糖
平均分子量1728 只有抗Xa活性
肝素 － 低分子肝素 －磺达肝癸钠
普通肝素
1. 2. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 生物利用度(SC) 高 15-30%
低分子肝素
低 90%
磺达肝癸钠
无 100%
3.
4. 5.
激活血小板
血小板4因子中和 肝素诱导的血小板减少症（HIT)
肝素 血小板因子4 (PF4) 免疫球蛋白G抗体 (IgG)
免疫复合物与 血小板Fc受体结合
免疫复合物 (PF4-肝素-IgG)
血小板激活 血小板聚集 凝血系统激活
• 血小板减少症 • 血栓
Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);<50 kg 10 mg if body weight >100 kg
90 ± 7 days
Principal Safety Outcome (initial treatment) • Major bleed • Clinically relevant nonmajor bleed
肝素类抗凝药物作用机制及发展
首都医科大学同仁医院心脏中心 史旭波
普通肝素的发现
2000万人/年 使用肝素
1916年 Mclean
The Johns Hopkins University
fat-soluble substances, from liver tissues that inhibited blood coagulation.
2.6% 3.0% 2% 4% 6%
3.7%
8%
1. The Matisse Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1695-1702. 2. The Matisse Investigators. Ann of Intern Med. June 1, 2004
结
Pentathlon 2000试验 N = 1584
58.5%
依诺肝素更好
28.1%
近端深静脉血栓 总的比值比下降 = 57.4% [可信限：72.3 - 35.6];
Penthifra试验 N = 1250
Pentamaks试验 N = 724
61.6%
63.1%
总的比值比下降
55.3%
P = 0.000000000000000001
1976 1981-82
低分子量肝素发明 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
肝素通过AT发挥抗凝作用
接触性血栓途径
自身血栓途径
XIIa 抗凝血酶III (AT) XIa
VIIa - III
肝素
IXa
VIIIa Va
Xa
IIa
纤维蛋白
纤维蛋白原
只有部分肝素分子能与AT结合 (30-50%)
切碎普通肝素
安全性终点
MATISSE PE1
Fondaparinux
UFH
0%
1.3% 1.1%
3.2% 5.2%
4.5 % 6.3 %
6% 8%
2%
4%
Major bleed
Clinically relevant nonmajor bleed
MATISSE DVT2
Fondaparinux LMWH
0%
1.1% 1.2%
比值比下降百分比
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
Turpie et. al. Arch Intern Med 2002: 162: 1833-40
磺达肝癸钠的临床下循证过程 > 50 000 例患者
预防VTE
骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 内科患者 ARTEMIS 腹部手术 PEGASUS APOLLO
低分子肝素
速避凝 达特肝素 依诺肝素 Ardeparin (Normiflo) Tinzaparin (Innohep)
制备方法
亚硝酸解聚法 亚硝酸解聚法 苄基化后进行碱解聚 过氧化解聚法 使用肝素酶进行酶法解聚
普通肝素、低分子肝素 抗Xa 与 抗IIa 活性
普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
治疗VTE
治疗DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE
治疗ACS
治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6
MATISSE系列 试验设计
5 days IV UFH (aPTT 1.5-2.5) + OAC (INR 2-3)
肝素 － 低分子肝素 －磺达肝癸钠
普通肝素
1. 2. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 生物利用度(SC) 高 15-30%
低分子肝素
低 90%
磺达肝癸钠
无 100%
3.
4. 5.
激活血小板
血小板4因子中和 肝素诱导的血小板减少症（HIT)
强
强 1%
弱
弱 0.1%
无
无 0%
6.
7. 8. 9. 10. 11.
治疗VTE
治疗DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE
治疗ACS
治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6
磺达肝癸钠与依诺肝素在预防深静脉血栓时总 体疗效的比较：荟萃分析