CYP2C19 PM削弱氯吡格雷的活化
在接受氯吡格雷治疗的人群中，携带功能降低的CYP2C19等位 基因者的活性代谢产物水平显著降低，血小板抑制作用显著减小， 并且主要不良心血管事件发生率较高。
13
MEDCO研究： PPI对于氯吡格雷的影响具有类效应
MACE rates by PPI
PPI
MACE rate (%)
中华内科杂志 2009年7月第48卷第7期 607· 610
2
抗血小板治疗与消化道损伤
对既往无溃疡的患者
阿司匹林： 局部损伤+全身损伤， 促进溃疡形成
对已存在溃疡的患者
阿司匹林
肯定延缓愈合
直接刺激消化道粘膜 破坏胃黏膜的疏水保护屏障 抑制环氧酶，减少前列腺素 的合成，从而减少胃黏膜血 流量，不利于胃黏膜修复
中华内科杂志 2009年7月第48卷第7期 607· 610
1
抗血小板药物是一柄“双刃剑”
阿司匹林通过抑制环氧化酶（cox)，一方面能抑制血小 板活化和血栓形成，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃 疡形成和出血，极严重时可致患者死亡 其他抗血小板药物如氯吡格雷也能加重消化道损伤，联 合用药时损伤更为严重。
9
氯吡格雷的代谢 途径
氯吡格雷是药物前体，只有通过CYP450同功酶CYP2C19等代谢水 解成有活性的硫醇衍生物，从而抑制血小板聚集。因此，CYP2C19 的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用
2018/8/17
NEJM 2009;360:363-75
Pariet
10
CYP2C19:PPI与氯吡格雷共同代谢途径
ACCF/ACG/AHA 2008 专家共识
抗血小板治疗的适应症
评估消化道出血风险
推荐急性心梗后进行抗血小板治疗的患者同时服用PPI
检测Hp, 如阳 性则给与治疗
溃疡并发症病史 溃疡疾病史（非出血性）
胃肠道出血 双重抗血小板治疗 联合抗凝治疗
缓解患者胃灼热等消化道不适，预防抗血小板治疗可能引起的消化 道出血风险。
Ho PM et al. JAMA 2009;301:937-944
4
PPI与氯吡格雷联合应用风险：事件初始

2009年1月28日，《加拿大医学会杂志》在线发表了 一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗 危险（n=13,636）。 该研究同时发现患者服用omeprazole（奥美拉唑） ，lansoprazole（兰索拉唑），或rabeprazole（雷 贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显著增加心脏病的复 发率。但没有发现pantoprazole（泮托拉唑）或H2 受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用。
PPI在防治抗血小板药物消化道损害中的
地位：争论尚未平息
刘 健
北京大学人民医院心脏中心
抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识
大量循证医学证据显示了抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二 级预防的益处。 目前小剂量阿司匹林(75～325 mg)广泛用于冠状动脉粥样硬化性心 脏病(冠心病)、脑血管疾病和外周动脉疾病的治疗 对急性冠状动脉综合征(ACS)和植入药物洗脱支架(DES)的患者更 加强调双重抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷)的重要性。
氯吡格雷较少损伤
氯吡格雷

… 可能延缓愈合
抑制血小板聚集，可能抑 制内皮生长因子，影响溃 疡的愈合
PPI与氯吡格雷联合应维和PPI的 不良转归风险
结论：急性冠脉综合征（ACS）患者在接受氯吡格雷抗血 小板的同时，服用PPI会增加因ACS再次入院的危险。
1项以上的危险因素 年龄》65岁 使用糖皮质激素 消化不良或 胃食管反流症状
Circulation 2008;118;1894-1909 8
2018/8/17
Pariet
氯吡格雷的作用机制
氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP（二磷酸腺苷）受体发挥抗血小板作 用
CMAJ 2006;174:1715–1722

2009年1月FDA早期通报推荐: 继续使用波立维,谨慎评估PPI的使用
波立维
在取得进一步信息之前，FDA推荐如下： 鉴于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中的已证实的获益，卫生保健人员应继续 处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。 对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，医务人员应谨慎评估启用或继续使用PPI（包 括OTC奥美拉唑）治疗的必要性。 接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPI（包括OTC奥美拉唑）， 应向其卫生保健人员咨询。
PPI降低氯吡格雷的益处？

2008年10月，美国心脏学会（AHA）、美国心脏病学基金 会（ACCF）、美国胃肠病学会（ACG）联合发表共识意见 ，推荐急性心梗后服用阿司匹林的患者同时服用PPI，实 际上其中许多患者也会同时服用氯吡格雷 。

根据上述研究结果，FDA在今年1月建议，当患者服用氯吡
格雷时，临床医师应重新评价应用PPI的必要性。
氯吡格雷为一前体药物，须经CYP2C19代谢为有活性的产物才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷有 15%主要经CYP2C19代谢为有活性的产物,才能发挥抗血小板作用,这说明该药在较低浓度即可发挥拮 抗血小板的作用,也就意谓着血药浓度的微小变化(增高或降低)就能影响其疗效的强弱。 奥美拉唑是CYP2C19的强效抑制剂，同时服用可抑制其生物转换为有活性的代谢物,也就不能拮抗血 小板的聚集而阻止血栓; 奥美拉唑也是CYP2C19的底物，同时服用可与氯吡格雷发生竞争性抑制CYP2C19,从而大大减少了氯 吡格雷代谢为有活性的产物,即氯吡格雷的血浓度大幅度降低,其抗血小板作用也必然减弱。
细胞色素P450 (CYP2C19)：氯吡格雷 与PPI的共同代谢途径， PPI可竞争性抑制 CYP2C19活性
肝脏主要代谢酶： 细胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19)
降低活性氯吡格雷血药 浓度 ADP receptor (P2RY12) 降低血小板聚集抑制率
缺血性事件率可能上升
不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响
Hazard ratio
p
奥美拉唑
25.1
1.39
<0.0001
埃索美拉唑
24.9
1.57
<0.0001
泮托拉唑
29.2
1.61
<0.0001
兰索拉唑
24.3
1.39
<0.0004
Erick J Stanek，(SCAI) 2009 Scientific Sessions.
奥美拉唑为什么使氯吡格雷减效?
ADP诱导的血小板聚集(AU*min)
350 300 250 200 150 100 50 0 Control 奥美拉唑 220 295.50
*
226 209
n=732
n=162
n=64
泮托拉唑
n=42
埃索美拉唑
*与对照组相比P<0.05
Thromb Haemost 2009; 101:714-719