消化系统神经内分泌肿瘤诊断和治疗新进展
中国临床医药研究杂志2008年总第188期 ..I综述与讲座 消化系统神经内分泌肿瘤诊断和治疗新进展 北京医院消化内科(100730)蒋楹张燕军 消化系统神经内分泌肿瘤比较少见,文献报道发病率约占 消化系统肿瘤的0.4～1.8%,国外报道年发病率约为1,2～3/10万. 近年来,随着各类激素的纯化,免疫组化和临床影像诊断进展, 确诊病例逐渐增多.相对于消化系统其他肿瘤,神经内分泌肿瘤 进展缓慢,早期诊断及治疗预后良好.临床应予以高度重视. 1消化系统神经内分泌肿瘤的特点消化系统神经内分泌肿瘤 起源于弥散性神经内分泌系统的胺前体摄取与脱羧酶(amine precursoruptakedecar~syhseAPUD)细胞,是一种含有神经内分 泌颗粒,以分泌特异性激素和多肽为特征的特殊肿瘤.组织病理 学方面表现为类器官样的生长模式,瘤细胞具有嗜银性.免疫组 化检查可见神经元特异性烯醇酶(Neuron—spec~cenohseNSE), 突触素(synaptophysi璐Syn),铬粒素(Chromo~inCga)这些物质 广泛存在于神经内分泌细胞的胞浆中.肿瘤细胞可产生多种激 素,但以一种占主导地位,决定肿瘤的临床表现. 2消化系统神经内分泌肿瘤的分类20oo年肿瘤国际组织分 类,将消化系统内分泌癌分为四型:高分化神经内分泌肿瘤—类 癌;高分化神经内分泌癌一恶性类癌;低分化神经内分泌癌一小 细胞癌;混合外分泌癌一内分泌癌.2008年进行修订,根据预后 分为:预后好的神经内分泌肿瘤一高分化神经内分泌肿瘤;预后 差的神经内分泌肿瘤一高分化神经内分泌癌,低分化神经内分 泌癌,内分泌外分泌混合型癌.临床上通常根据肿瘤分泌的主要 激素进行命名,如胰岛素瘤,胃泌素瘤,生长抑素瘤,胰高血糖素 瘤,类癌,血管活性肠肽(VIP)瘤等. 3消化系统神经内分泌肿瘤的临床表现各类神经内分泌肿瘤 的早期表现常常为非特异性的,如腹胀,腹泻,不完全肠梗阻.部 分肿瘤以自身分泌的激素所产生的症状为临床表现.胰岛素瘤 以持续分泌胰岛素为主要特征,病人多有外周血胰岛素水平增 高;空腹时发作低血糖,血糖低于2.8retool/L;补充葡萄糖后症状 缓解Whipple三联征.胃泌素瘤是以高胃酸,血清高胃泌素水平 和消化道多发的不典型部位的溃疡为主要特征.类癌除局部疼 痛压迫症状外,一部分病人可出现类癌综合症,表现为皮肤潮 红,腹泻,哮喘,肝脏肿大,腹部包块,水肿,右心瓣膜病.VIP瘤 的临床表现是以大量水样泻,严重低血钾,无胃酸或低胃酸为特 征.胰高血糖瘤的特征表现为游走性坏死性红斑,糖尿病或糖耐 量异常,舌炎,体重下降,部分病人可伴有血栓栓塞,贫血.生长 抑素瘤以糖尿病,胆石症,腹泻及脂肪泻三联征为临床表现. 4消化系统神经内分泌肿瘤的诊断消化系统神经内分泌肿瘤 的预后相对较好,早期诊断显得十分重要.诊断方面与其他肿瘤 一 样,包括临床诊断;生化等实验室诊断;影像学定位诊断以及 组织病理诊断. 29 4.1临床诊断消化系统神经内分泌肿瘤的早期表现不具特异 性,各类肿瘤又有其复杂多样的临床症状,故临床诊断较困难. 认识疾病,对疾病保持警惕,一旦怀疑便要进一步完善检查才不 至漏诊. 4.2生化检查等实验室诊断①胃肠肽类激素.消化系统神经 内分泌肿瘤大多能分泌特征性激素,对相关激素的测定是首选 方法.胰岛素瘤患者空腹血胰岛素水平高于正常,通常高于 25mIl/lTll.胃泌素瘤病人血胃泌素水平达1oo0pg,IIll即可诊断.可 是多数病人达不到如此高水平,这时候需要排除其他影响胃泌 素分泌的因素,如使用强效抑酸剂,胃窦手术,肾功能不全等情 况.VIP瘤患者空腹血VIP水平高于200p咖l可以诊断.血 5-HIAA水平高于120m~和尿5-HIAA水平高于10lTl咖l有 助于诊断类癌.血胰高血糖素升高达到1000p~ml是诊断胰高血 糖素瘤的主要依据.其他胃肠肽类激素尚无明确诊断意义.②激 发试验.某些消化系统神经内分泌肿瘤患者血中肽类激素水平 仅轻中度升高,还不能达到诊断标准,此时需要做激发试验以明 确诊断.其中比较常用的是胃泌素瘤的胰泌素激发试验;胰岛素 瘤的D860和钙激发试验.③免疫组化或放射免疫分析.90%以 上的胰腺内分泌肿瘤患者血铬粒素水平升高,其中铬粒素A具 有较高临床价值.有研究认为测血中神经元特异性烯醇酶(NSg) 胰多肽(PP)可以筛选一半以上的肿瘤患者,可以作为本病的肿瘤 标记物. 4.3影像学定位诊断消化系统神经内分泌肿瘤临床症状多而 复杂,但肿瘤瘤体较小难以发现.有时甚至已出现远处转移病 灶,而原发灶仍然不易找到.和其他肿瘤一样,手术切除是唯一 根治手段,所以定位诊断至关重要. 4.3.1常规影像学检查①B超,CT及MRI是常规的影像学检 查手段.B超的敏感度稍差.CT对直径大于3cm的肿瘤检出率 为100%,在原发灶的定位和胸部肿瘤的诊断有优势.Mm可检 出50%的原发肿瘤,80%的转移肿瘤,尤其对肝脏病灶检出率 高.②PET(正电子发射断层扫描),CT作为一种新的影像技术, 近年越来越多的用于肿瘤的定性和定位诊断.对消化系统神经 内分泌肿瘤的诊断尚处于早期研究阶段,小样本的研究提示诊 出率在84%. 4.3.2超声内镜检查对于原发胰腺的神经内分泌肿瘤,超声内 镜检查是最有效的手段之一.配合内镜下活检,还可以得到组织 病理资料.原发灶的检出率约74%. 4.4介人性定位检查包括介入性血样本收集和介人性激发试 验.①经皮肝门脉取血(肿),分段取血进行激素测定.当激素 浓度梯度大于50%为阳性.PTP在胃泌素瘤中阳性率为68%.在
胰岛素瘤中阳性率84%.②选择性动脉胰泌素或钙激发试验胃 泌素瘤通过胰泌素激发试验诊断的阳性率为86%.胰岛素瘤则 选用钙激发试验.如果能做到超选择性动脉插管,诊断的阳性率 更高.对VIP瘤,生长抑素瘤,胰高血糖素瘤的诊断PTP也可作 为首选.应注意首先进行常规的影像学检查,如果肿瘤已经发生 转移,此项检查便失去意义. 4.5生长抑素受体核素显像(SRS)大多数神经内分泌源性肿 瘤及其转移灶细胞表面均有生长抑素受体(ssm)高表达.应用 放射性核素标记的生长抑素(SST)类似物与存在于肿瘤表面的 特异性受体相结合使肿瘤显像的方法具有其他显像法不能比拟 的优势.通过此方法可实现对消化系统神经内分泌肿瘤的定性 及定位诊断,也能发现其他方法无法检出的病灶和转移灶.对类 癌的阳性检出率可达80%～100%,此外还能检出CT及M砌漏 检的主动脉旁及纵隔淋巴结和骨转移病灶.可检出75%～100% 的胃泌素瘤.以及除了胰岛素瘤外的80%～90%的消化系统神经 内分泌肿瘤.由于胰岛素瘤细胞表面的生长抑素受体表达仅为 6%左右.所以胰岛素瘤的检出率较低.近年来国内外选用 【11lln—DTPA],【90Y—DOTA,ry,【177Lu-DOTA,Tyr3]标记奥曲肽 进行生长抑素受体显像.其中【1llIn—DTPA】应用最多.但由于成 本高,射线能量高,图像欠清晰,而逐渐被更安全有效的[99Te]~ 记奥曲肽所取代. 4.6VIP受体显像体外试验表明,在分化良好的消化系统神经 内分泌肿瘤几乎都有VIP受体表达.而未分化的此类肿瘤中也 有半数以上的VIP受体表达.因此VIP受体显像也开始应用于 临床. 4.7组织病理诊断与其他肿瘤一样,消化系统神经内分泌肿 瘤的确诊依靠病理诊断.临床上尽早得到病理资料,对诊断至关 重要.必要时可在病情发展变化时重复留取组织标本.病理形态 上,神经内分泌肿瘤有共同特征:①电镜下肿瘤细胞胞质内可见 数量不等的神经内分泌颗粒.②免疫组化方面,NSE,Syn,Cga广 泛存在于神经内分泌细胞的胞浆中,有报道表明阳性表达率分 别为82%,71%,64%.提示多种神经内分泌标记物的同时使用 可为神经内分泌肿瘤的确诊提供依据.Ki-67指数作为反映细胞 增殖的依据,在指导治疗和评价预后方面有重要意义. 5消化系统神经内分泌肿瘤的治疗神经内分泌肿瘤的治疗的 目的是改善临床症状;控制肿瘤进展;改善生活质量延长生存 期. 5.1手术治疗手术治疗是消化系统神经内分泌肿瘤治疗的首 选方法.切除胃肠道内的原发灶常可以治愈肿瘤.手术中应进行 全面细致的探查,以排除多中心病灶和转移灶.对于已转移的病 例应该尽可能的行根治术,对不能根治的也应该尽量做减瘤术. 除术中切除肿瘤的方法外,还有射频消融和冷冻治疗.有荟萃分 析表明肠神经内分泌肿瘤患者在接受肿瘤减灭术和肝脏转移灶 部分切除术后五年生存率达5O%;原位肝移植治疗神经内分泌 肿瘤五年生存率50%,中位生存期为五年. 5.2非手术治疗 5_2.1生长抑素及其类似物大多数神经内分泌源性肿瘤及其 转移灶细胞表面均有生长抑素受体(SSTR)高表达.生长抑素及 中国临床医药研究杂志2008年总第188期 其类似物与消化道生长抑素受体结合发挥作用,可以抑制胰腺 和肠道激素的分泌.适用于有功能性分泌的肿瘤,如胃泌素瘤, 胰高血糖素瘤,血管活性肠肽瘤,特别是生长抑素受体显像阳性 的病人.常用奥曲肽(Octreotide),兰多肽(Lan~otide).奥曲肽 100～300ug每日三次皮下注射,症状严重者每日最大剂量可用至