第1期 遗传易感性 第2期 启动自身免疫反应
某些环境因素可启动胰岛β细胞的自身 免疫反应，而病毒感染是最常见的环境因 素
第3期 免疫学异常 第4期 呈进行性胰岛β细胞功能丧失
第5期 临床DM
第6期 β细胞功能完全丧失，胰岛素水 平极低。
遗传 （V 感染） 自身免
易感性
疫反应
βCell 破坏
变 MODY 2 葡萄糖激酶基因突变 MODY 3 HNF-1α基因突变 MODY 4 胰岛素增强子因子1基因突变 MODY 5 HNF-1 β基因突变 MODY 6 NeuroD1基因突变
糖摄取 ↓ 胰岛素抵抗
肌肉
脂肪
α细胞分泌胰高血糖素↑
胰腺
肠促胰岛激素 肠道 分泌↓
β细胞分泌胰岛素↓
肝糖输出 ↑
肝脏
高血糖
17
1许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年第4版
2型糖尿病发生、发展过程中 各种病理生理异常的演变
胰岛素抵抗 肝糖产生
胰岛素分泌
NGT
糖尿病
IGT
餐后血糖 空腹血糖
22
（三）胰岛α 细胞功能异常 胰高血糖素样肽-1分泌缺陷
GLP-1的作用：1，刺激胰岛素合成分泌。 2，抑制胰高血糖素分泌。
1.胰岛β细胞功能基因异常 （1）青年人中的 成年发病型糖尿病
（Maturity onset diabetes mellitus in young ,MODY） （2） 线粒体基因突变糖尿病 2.胰岛素作用基因异常 3.胰腺外分泌病：胰腺炎、胰腺肿瘤 4.其他内分泌病：肢端肥大症、甲亢等
1型糖尿病发病机制
（三）自身免疫
胰岛细胞自身抗体（ICAs,初诊阳性高，持 续不长）
胰岛素自身抗体（IAA,不能区别外源性胰 岛素）
谷感氨性酸强脱，羧持酶续抗时体间（长G）AD65，特异性，敏
其发生、发展可分为４个 阶段： 遗传易感性：T2DM的遗传易感性较T1DM
强
IR和高Ins血症（环境因素因素作用下 IGT（糖耐量减低英钠等 6.感染：风疹、巨细胞病毒等 7.不常见型免疫介导糖尿病 8.其他伴有糖尿病的遗传综合征 （Down 综合
征、Turner 综合征）
MODY的特点：
（1）常染色体显性遗传
（2）起病早，至少一个成员起病年龄<25 岁
（3）至少5年不需胰岛素
MODY分型: MODY 1 肝细胞核因子（HNF)4α基因突
埃及 墨西哥
巴西 巴基斯坦
日本 德国 俄罗斯 美国 中国 印度
Sicree, Shaw, Zimmet. Diabetes Atlas. IDF .2006
1型糖尿病（ Type 1 Diabetes Mellitus ） 2型糖尿病（ Type 2 Diabetes Mellitus ）
2. 胰岛素抵抗
致胰岛素抵抗的主要遗传因素有：
（1）葡萄糖转运蛋白 GLUT2 、GLUT4 （2）胰岛素受体
环境因素 老龄化、营养因素、肥胖、体力活动少、 子宫内环境、应激、化学毒物等
肥胖是环境因素的中心
Why?
（二）胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷 胰岛素抵抗：胰岛素作用的靶器官对胰岛
素作用的敏感性下降。
其它类型糖尿病 妊娠期糖尿病（ Gestational diabetes
Mellitus ）
各类糖尿病 病因、发病机制和自然病史
胰岛素由胰岛β细胞分泌，是由51个氨基酸组成的双链多肽 激素。
A链：21个氨基酸 B链：30个氨基酸 A链与B链由三条二硫键连接而成
A链
B链
ss
s s
s s
胰岛素 (µU/mL)
血糖 (mg/dL)
早餐 75
50
午餐
晚餐
胰岛素
25
0
基础胰岛素
30 血糖
20
10
基础血糖
0
7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9
a.m.
p.m.
时间
β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏
免疫介导自身免疫性：有自身免疫参与，谷氨酸脱羧 酸自身抗体（GAD）、胰岛细胞自身抗体（ICA）等， 同时伴随其他自身免疫病，如Graves病、桥本氏甲 状腺炎等
糖尿病（DM）是一组由于胰岛素分泌缺 陷和/或胰岛素作用缺陷导致的以慢性高血糖 为特征的代谢性疾病。
典型临床表现为多尿、多饮、多食、消瘦。 长期高血糖引起眼、肾、神经、心脏和血管 等脏器的慢性损害，功能减退和衰竭。
病情严重或应急时可发生急性代谢紊乱， 如酮症酸中毒或高渗性昏迷。
5次全国糖尿病患病率调查显示：中国糖尿病患病率呈显著增长趋势
Ins↓ DM
1型糖尿病发病机制
（一） 遗传因素 1型糖尿病与某些特殊HLA类型有关 Ⅰ类等位基因B15、B8、B18出现频率 高，B7出现频率低 Ⅱ类等位基因DR3、DR4阳性相关 DQB57非门冬氨酸 DQA52精氨酸
1型糖尿病发病机制
（二） 环境因素 1.病毒感染 直接破坏胰岛或损伤胰岛诱发自 身免疫反应，进一步破坏胰岛引起糖尿病 2.化学物质:链脲佐菌素 ,四氧嘧啶 3.饮食因素:婴儿牛奶喂养
速发性:多见于青少年。发病急，症状明显， 有自发酮症倾向。
缓发性:Latent autoimmune diabetes in adults (LADA)：成人，发病缓慢
特发性：有1型DM的表现，但始终没有自身免疫反
应的证据（在某些人种常见如美国黑人、南亚印度人）
：T1DM的发生发展可分为6个阶段
糖尿病发生
Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000
2型DM发病机制
（一）遗传因素与环境因素 1.B细胞功能缺陷 (1)葡萄糖激酶缺陷 低(2)葡萄糖转运蛋白(GLUT2)数量减少或活性降 (3)线粒体缺陷 (4)胰岛素原加工障碍 (5)胰岛素结构异常 (6)胰淀粉样肽
糖尿病患病率%
11.0% 10.0%
9.0% 8.0% 7.0% 6.0% 5.0% 4.0% 3.0% 2.0% 1.0% 0.0%
7.40%
9.70%
1.00%
2.51%
3.10%
1980
1994
1996 2000-2001* 2007-2008
调查年份
*仅行空腹血糖筛查
Wenying Yang et al. N Engl J Med 2010: 362:1090-1101 中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌与代谢杂志. 2008; 24(2) 中国14省市糖尿病和代谢综合征得患病率调查 中华医学会糖尿病学分会网站 /page.jsp?id=15