IL-12家族细胞因子研究进展
在广泛的细胞因子中，白介素IL-12家族具有独特的结构、功能和免疫学特征，在免疫学研究中具有重要作用。
白介素IL-12家族成员由IL-12、IL-23、IL-27和IL-35组成。
IL-12细胞因子主要以异二聚体形式存在，在微生物感染、自身免疫性疾病和癌症中发挥作用，本文对IL-12家族成员的一般特征、细胞因子与病原微生物之间的相互作用、相关受体及其选择不同信号通路的研究进展作了简短概述。
尽管IL-12家族因子及其受体和下游信号成分具有许多结构相似性，但是它们的生物活性却不尽相同。
IL-12家族成员之间有一些相似和不相似之处，使之成为先天免疫系统和适应性免疫系统之间独一无二的桥梁。
白介素IL-12和IL-23在p40亚基中相似，是促炎细胞因子和前列腺细胞因子，分别在辅助T细胞的TH1和TH17亚型的发育中起关键作用。
IL-27最初被认为是促炎细胞因子，但现在的共识是IL-27是免疫调节细胞因子。
IL-35是该家族最近确定的成员，由胸腺来源的天然调节性T细胞（nTreg细胞）群体产生，属于有效的抑制性细胞因子。
这就使得IL-12家族因子分成了两类：IL-12和IL-23是阳性调节因子，IL-27和IL-35是负调节因子。
IL-12家族的生物活性表明它们在不同医学领域的应用具有辉煌的前景。
IL-12家族的成员是几种治疗方法的候选者，包括基因治疗、癌症治疗、肿瘤治疗和疫苗接种。
白介素IL-12家族因子介导T细胞发育，属于异源二聚体糖蛋白，其中一个亚基是IL-6样蛋白，另一个是IL-6可溶性受体样蛋白，因此这类细胞因子也被称为IL-6/IL-12家族细胞因子。
IL-12、IL-23和IL-27主要由活性的抗原呈递细胞（APC）产生，IL-35由活化和静止的调节T（Treg）细胞产生，包括胸腺起始的Treg（天然Treg细胞）和外周诱导的Treg （iTreg）细胞，调节B（Breg）细胞也可以低水平的产生IL-35。
白介素IL-12家族因子都参与与CD4+Th细胞相关的细胞学和生理活动。
IL-12和IL-23是Th1和Th17细胞活性的必需细胞因子。
白介素IL-12家族因子是由异源二聚体构成，即a链（p19、p28或p35）和b-链（p40或Ebi3）。
a链具有IL-6家族所属的IL-6超家族的四螺旋束结构特征。
相比之下，b链与细胞因子的I类受体链（如IL-6Ra）具有同源性。
p40链可以与p35或p19配对以分别形成IL-12或IL-23，而Ebi3可以与p28或p35配对形成IL-27或IL-35，详见上图。
受体链也被多种细胞因子使用（图1）。
IL-12信号通过IL-12Rb1和IL-12Rb2，而IL-23信号通过IL-12Rb1和IL-23R。
相比之下，IL-27使用IL6ST（GP130）和IL-27R，而IL-35通过
IL6ST和IL-12Rb2信号。
IL-35是不寻常的，因为它还可以通过两种另外的受体链组合物信号：IL6ST-IL6ST和IL-12Rb2-L1R-12Rb2同二聚体。
来自：文章《IL-12 family cytokines: immunological playmakers》白介素IL-12家族由抗原呈递细胞如巨噬细胞、树突状细胞产生，调节辅助T（Th）细胞分化。
IL-12通过NK和T细胞诱导IFN-γ产生并分化成Th1细胞。
IL-23通过记忆T细胞诱导IL-17产生，调控炎症Th17细胞增殖。
IL-27诱导早期Th1分化和产生，调节T细胞产生IL-10。
白介素IL-12家族因子通过这些受体的信号传导由Jak-STAT家族成员介导。
Jak2和Jak1或Tyk2似乎介导与IL-12家族的细胞因子受体相关的STAT蛋白的磷酸化。
IL-12
（p35/p40）通过其受体（IL12Rβ1/IL12Rβ2），激活TYK2/JAK2和STAT4分子发送信号。
IL-23（p19/p40）利用其受体（IL12Rβ1/IL23R）通过TYK2/JAK2和STAT3/STAT4信号通路发送信号。
IL-27（p28/Ebi3）和相关受体（IL6ST（gp130）/IL-27R）使用JAK1/JAK2和STAT1/STAT3分子作为信号转导的常规信号通路。
IL-35（p35/Ebi3）具有四种不同的受体（IL6ST/IL12Rβ2（异二聚体）），IL6ST/IL6ST（同源二聚体），IL12Rβ2/IL12Rβ2（同源二聚体），IL27R/IL12Rβ2（异二聚体）。
第一三种受体应用JAK1/JAK2和STAT1/STAT4，最后一种受体使用JAK1/JAK2和STAT1/STAT3作为移动受体信号的适当信号通路。
白介素IL-12家族各因子的一些特性可以通过下文的介绍进行了解。
白介素IL-12是由微生物病原体响应的树突状细胞、巨噬细胞和B细胞产生的促炎细胞因子。
建立正反馈环路。
IL-12诱导T细胞产生IFN-g，诱导抗原呈递细胞并促进TH1分化。
IL-12也可以通过天然杀伤细胞诱导IFN-γ的产生。
白介素IL-23，和IL-12一样，是一种促炎细胞因子，由活化的树突状细胞和巨噬细胞产生，通过共刺激分子CD40及其配体之间的相互作用而增强。
IL-23诱导IL-23R的表达。
IL-23在TH17细胞发展中具有关键作用，但它不是TH17细胞的分化因子。
此外，IL-23对于在TH17细胞中诱导致病表型至关重要。
白介素IL-27主要是抑制性细胞因子，但可能具有一些辅助功能。
IL-27通常在局部抗原呈递细胞的自身免疫反应的分解期间产生。
此外，不同的刺激（包括nTreg细胞、IFN-b、Toll样受体的配体和他汀类药物）可以诱导抗原呈递细胞产生IL-27，从而限制炎症的诱导。
虽然单独的IL-27没有明显的直接刺激性质，但与IL-12和/或IL-2组合可以诱导T细胞和天然杀伤细胞产生IFN-γ。
IL-27可以抑制IL-2产生，限制nTreg细胞和T细胞的增殖。
IL-2可以通过抑制IL-27R的表达来拮抗这些作用。
通过诱导c-Maf，IL-27可以抑制TH17细胞的发育并诱导产生IL-10的Tr1细胞样调节群体的发育。
IL-27诱导的c-Maf表达也可以通过诱导IL-21促进滤泡辅助T细胞的发育，从而调节B细胞的发育和功能。
白介素IL-35是由小鼠和人Treg细胞群体产生的有效的抑制性细胞因子。
IL-35通过在G1期诱导细胞周期停滞而不诱导凋亡来抑制T细胞增殖。
像TGF-b和IL-10一样，IL-35可以引发iTr35细胞的发育，即通过IL-35抑制但不表达Foxp3、IL-10或TGF-b的诱导性Treg细胞群。
由人和小鼠nTreg细胞介导的抑制将抑制的靶T细胞群体转化为iTr35细胞，这有助于炎症部位的调节环境。
几个报告还显示，IL-35似乎在各种疾病状况下起免疫调节作用。
IL-35在nTreg细胞高度炎症和强活化的位点可能是最有影响力的。
白介素IL-12家族因子在肿瘤及癌症方面具有重要作用。
IL-12IL-12激活信号转导和转录激活因子STAT4，并通过干扰素IFN-γ生产增强抗肿瘤细胞免疫力。
IL-27也与IFN-γ和STAT3一样激活STAT1，并通过增加细胞和体液免疫来增强抗肿瘤免疫力。
相比之下，虽然外源性过表达的IL-23通过记忆T细胞增强抗肿瘤免疫力，但内源性IL-23通过诱导包括IL-17产生的炎症反应通过STAT3活化来促进抗肿瘤免疫。
已经在黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肾癌和肉瘤等各种鼠肿瘤模型中广泛检测IL-12的抗肿瘤和抗转移活性。
因此，IL-12是癌症免疫治疗中最有潜力的细胞因子之一。
附图：IL-12家族因子表达细胞、靶细胞及其主要功能图
注释：IL-1家族各白介素主要表达或靶细胞示意图，: Astrocytes, : Macrophages, : Monocytes, : Neutrophils, : T Cells, : Epithelial Cells, : Endothelial Cells, : Dendritic Cells, : NK Cells, : B Cells, : Smooth muscle Cells；主要功能示意图，：调节免疫反应，：诱导炎症反应，：调控细胞增殖和分化，：调节细胞因子分泌，：信号转导相关；更多内容请关注我们近期在官网分享的细胞因子海报（Post of human cytokine and chemokine-Cell sources, cell targets and major funcetions）。
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