硫辛酸的药理及临床应用
桂林市人民医院干部病房 周波
硫辛酸—强效抗氧化剂
生化作用
硫辛酸(lipoic acid)是硫辛酸乙酰转移酶 的辅酶，起转酰基作用。
CH2 S H2C
CH S
(CH2)4
－2H ＋2H
CH2 SH H2C
CH SH
(CH2)4
HOOC
HOOC
硫辛酸是人体三羧酸循环的重要辅酶， 通过介导葡萄糖转运载体向细胞膜移位， 从而增强葡萄糖的代谢，辅助调节血糖。
VitE、A、C GSH-PX CAT SOD
自由基的损伤作用
1.膜脂质过氧化增强
自由基的损伤作用
2. 蛋白功能异常
抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变
3. 破坏核酸及染色体
OH·毒性作用，碱基羟化、DNA断裂
自由基的神经损伤作用
氧化应激可直接引起神经元DNA、神经元 蛋白、脂质损害，阻碍轴突运输和信号 转导。
线 粒
体
NADPH氧化酶
黄嘌呤氧化酶
P450细胞色素单加氧酶
ATP
1~2%
超氧阴离子
-
O2
羟自由基 ·OH 单线态氧 1O2
SOD
H2 O2
清 除
谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）
过氧化氢酶（CAT）
髓过氧化物酶（MPO）
一氧化氮和脂性自由基
精氨酸
NO S
N O
氧自由基
过氧亚硝酸根 ONOO-
多聚不饱和 脂肪酸
TPP
E1
S
硫辛酸
TPP
;
E3
FAD
NAD H+ H+
COO H
O CH3C S
HS
乙酰二氢硫辛酸
E (CH2)4CO2OE2
( C H2 )4 C O OHS
二氢硫辛酸
HS
硫辛酸乙酰转移酶
HSCoA
O
CH3C ～ SCoA
乙酰CoA
形成酶复合体有什么好处呢？
丙酮酸
氧化应激可导致许多神经营养因子如神 经生长因子和睫状神经营养因子等的减 少，从而减弱受损神经纤维的再生能力
自由基的神经损伤作用
氧化应激、转录因子 NF-κB 激活 以 及 二 酰 甘 油 (DAG)- 蛋 白 激 酶 C 的 β （PKCβ）信号通路的活性增加，使神经内膜 的微血管受损，继而导致缺血和缺氧。
O
中间产物在氨基H酸SCoA臂作用C下H3C 进SC入oA 酶活性
中心快速准确！
乙酰CoA
硫辛酸(lipoic acid )的氢载体作用和酰基载体作用
S C (CH2)4COOC
SC
氧化型硫辛酸
-2H +2H
(CH2)4COO-
HS C C
HS C
二氢硫辛酸
OH CH3-C- H
O CH3-C- S
自由基产生机制
XO 作用 中性粒细胞 线粒体 钙沉积引起功能损伤，细胞色素
氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低
自由基产生机制
XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 产生自由基 自由基清除能力降低
自由基产生机制
XO 作用 中性粒细胞 线粒体 自由基清除能力降低
胺脱氢，同时将氢传递给FAD。 5. 在二氢硫辛酰胺脱氢酶(E3)催化下，将FADH2上
的H转移给NAD+，形成NADH+H+。
自由基损伤理论
[自由基]指外层轨道上有未配对电子的原子、原 子团或分子的总称。化学性质非常活 泼，极易与其生成部位的其它物质发生连 锁反应。
氧自由基
O2 98~99%
HSCoA
酶 E1：丙酮酸脱羧酶 E2：二氢硫辛酰胺转乙酰酶 E3：二氢硫辛酰胺脱氢酶
辅酶
NAD+
TPP S
硫辛酸（ L ) HSCoA S
FAD, NAD+
丙酮酸脱氢酶复合体
E1
E3
E2
三种酶
60条肽链形 成的复合体
丙酮酸
CO2
CH3 CO
丙酮酸脱羧酶
CH3 HC OH
( C H2 )4 C O OS
氧自由基
烷氧自由基 LO·
烷过氧自由基 LO O·
活性氧：化学性质活泼的含氧物质。
自由基产生机制
XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增
加和氧化 自由基清除
能力降低
自由基产生机制
XO 作用 中性粒细胞 呼吸爆发和氧爆发，产生自由基 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低
硫辛酸的抗氧化机制
①直接清除活性氧及活性氮 ②通过螯合金属离子发挥抗氧化作用。如：通过螯合Cu2+可
减少其所诱导的抗坏血酸氧化及脂质过氧化。 ③再生其它内源性抗氧化剂。LA和DHLA能再生其它抗氧化
剂，如VC、谷胱甘肽（GSH）、辅酶Q（泛醌）、VE等，这 样机体内的抗氧化剂就形成了一个网状系统，能更好的发 挥作用。 ④增强体内抗氧化酶的活性。如：提高超氧化物歧化酶 （SOD）、过氧化氢酶 （CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶 （GSH—Px）和谷胱甘肽还原酶（GR）等抗氧化酶的活性。
多元醇通路增强导致山梨醇和果糖堆积、肌醇 消耗和 Na泵活性降低。
神经和 / 或血管蛋白质与非酶糖基化终末产 物的结合增加。
硫辛酸的药理作用
特点
硫辛酸是至今为止人们发现的最佳的抗氧化剂， 是自由基的超级捕手，它的抗氧化能力是VC的 400倍，VE的60倍，番茄红素的10倍。
α-硫辛酸（ALA，氧化型）在体内可以转变为二 氢硫辛酸（DHLA，还原型），LA和DHLA 都具有 很强的抗氧化性，它们在体内协同作用，是已知 天然抗氧剂中效果最强的一种，被誉为“万能抗 氧剂”。
硫辛酸(lipoic acid )在生物氧化过程 中担当氢载体和酰基载体作用
硫辛酸的生化理论
丙酮酸的氧化脱羧
丙酮酸进入线粒体，氧化脱羧为乙酰CoA (acetyl CoA)。
总反应式:
NAD+ , HSCoA CO2 , NADH + H+
丙酮酸
乙酰CoA
丙酮酸脱氢酶复合体
丙酮酸脱氢酶复合体的组成
CO 2
CH 3 CO COO H
丙酮酸脱羧酶
CH 3 HC OH
TPP
E1
(CH 2)4CO S
NH
S
硫辛酸
TPP
E2
O
(CH 2)4CO NH
CH 3C S
HS
多肽链
HS
乙酰二氢硫辛酸
HS
E2
二氢硫辛酸脱氢酶
FADH 2
E3
FAD
+ NAD NADH+H+
NH
(CH 2)4CO
二氢硫辛酸
硫辛酸乙酰转移酶
(CH2)4COO-
C
C
HS C
乙酰二氢硫辛酸
CoASH O
CH3-C- SCoA
丙酮酸脱氢酶复合体催化的反应过程
1. 丙酮酸脱羧形成羟乙基-TPP。 2. 由二氢硫辛酰胺转乙酰酶(E2)催化形成乙酰硫
辛酰胺-E2。 3. 二氢硫辛酰胺转乙酰酶(E2)催化生成乙酰CoA,
同时使硫辛酰胺上的二硫键还原为2个巯基。 4. 二氢硫辛酰胺脱氢酶(E3)使还原的二氢硫辛酰