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他汀类药物是目前最有效的降低 LDL-C 水平从而降低心血管疾病风险的药物。但是，不同个体对不同他汀类药物的反 【 摘 要 】 应不同 ； 导致差异的关键因素是他汀类药物在肝脏代谢和转运的遗传特性不同。特别是参与他汀类药物肝脏代谢的关 （由 SLCO1B1 基因编码）以及乳腺癌抑制蛋白（BCRP）的基因多态性 键性转运蛋白如阴离子转运多肽（OATP1B1） 可影响他汀类药物的血浆及肝脏浓度，从而影响他汀类药物的疗效和安全性。他汀类药物在肌病风险或在降 LDL-C 的 能力方面如发生变化，均会改变这类药物临床应用时的效益风险比，而且还会影响以开发新治疗为目的临床试验中他 汀类药物的应用。
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OATP1B1 在 肝 细 胞 基 底 外 侧 膜 表 达， 调 节 他 汀 类 药 物 从 门 静 脉 血 液 中 进 入 到 肝 细 胞 内。 已 发 现 SLCO1B1 以 及 ABCG2 基 因 的 SNPs 可 改 变 他 汀 类 药物的分布以及效能。人类 OATP1B1 基因定位于 12 号 染 色 体 短 臂 21 区 2 带， 全 长 10.86kb， 包 括 15 个外显子和 14 个内含子，其编码基因 SLCO1B1 的 cDNA 包 含 2073 个 碱 基， 编 码 691 个 氨 基 酸 , 存在＞ 20 个的功能遗传多态性。近年来 , SLCO1B1 基因上已陆续发现多个 SNPs，其中有些 SNPs 已经 在体外或体内实验中证实与转运功能异常有关。研 究 多 集 中 在 388A>G 和 521T>C 两 个 位 点 的 突 变。 研究表明 ,OATP1B1 中分布较低的 c.521CC 基因型 ( 在白种人中占 2% ～ 5％ ) 比 c.521TT 基因型更能 增加人体内普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹 伐 他 汀 的 血 药 浓 度。 已 有 大 量 研 究 证 实 OATP1B1 对 他 汀 类 药 物 的 药 代 动 力 学 的 影 响。 体 外 药 代 动 力 学 证 据 显 示 SLCO1B1(521T>C;Val174 Ala) 以 及 BCRP（421 C>A ；Gln141 Lys）基因的上述常见非 同 义 SNPs 均 可 显 著 降 低 转 运 动 能 从 而 影 响 瑞 舒 伐 他汀在肝细胞内的浓度
临床药物治疗杂志 2012 年 11 月第 10 卷第 6 期 Clinical Medication Journal,Nov 2012,Vol.10,No.6
· 临床研究 ·
他汀类药物代谢相关基因多态性与疗效和安全性的关联
吴娜琼 郭远林 徐瑞霞 朱成刚 唐熠达 蒋立新 李建军 【 作 者 】 中国医学科学院阜外心血管病医院脂代谢异常与心血管疾病诊治中心（北京 100037）
冠心病 (CHD) 是全球范围内最常见的死亡原因 [1]， LDL-C 水平升高是 CHD 的最重要的病因。有效降低 LDL-C 水平可以阻止动脉粥样硬化进展，从而降低 CHD 的发病率及死亡率。他汀类药物是目前最有效 的降低血浆 LDL-C 水平从而降低心血管疾病风险的 药物，一 项 包 含 14 个 随 机 临 床 试 验 纳 入 90056 例 患 者 的 荟 萃 分 析 显 示 LDL-C 每 降 低 39mg·dL -1 主 要 冠 状 动 脉 及 血 管 性 事 件 下 降 近 25% 。 他 汀 类 药 物是全球范围内处方量最大的药物。总体而言，他
[14-16]

以及抗血
[10-11]
。近年来有关细 。
。 在 SLCO1B1 SNPs 中，
胞膜转运蛋白的 SNPs 的作用越来越受到重视
c.388A>G（rs2306283,p.AsnAsp） 以 及 c.521T>C （rs4149056;p.ValAla）两个非同义多态位点在高加 索人以及亚洲人群中被证实，它们通过降低转运蛋 白 功 能 对 OATP1B1 底 物 的 药 代 动 力 学 产 生 显 著 影 响
[5-6] [4]
。
近年来， 药物基因组学在预测药物不良反应（ADRs） 。 与药物代谢酶相关基因的单核苷酸多态性 （SNPs）研究已有大量报道。有证据证实有些 SNPs 可影响临床常用药物如抗凝药物华法林 小板药物氯吡格雷的药理作用
[8-9] [7]
。
OATP1B1 在肝脏摄取许多内源性以及外源性化 合物如药物瑞舒伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀等 过程中发挥重要作用
[17-19]
他汀类药物在肝脏发挥作用以及进行代谢，它的主 要 作 用 机 制 是 抑 制 3- 羟 基 -3- 甲 基 戊 二 酰 辅 酶 A （HMG-CoA）还原酶。因此，肝脏转运蛋白基因的 SNPs 在 他 汀 类 药 物 的 血 浆 及 肝 细 胞 内 浓 度 调 节 方 面发挥重要作用，从而影响他汀类药物的临床疗效 以及耐受性。尤其是最近报道的可溶性载体阴离子 转 运 体（SLCO1B1） 的 常 见 SNPs 与 大 剂 量 辛 伐 他 汀（80mg）所致骨骼肌不良反应发生率明显增加之 间存在相关性
[20-22]
。
2 OATP1B1 对他汀类药物的药代动力学的影响
瑞舒伐他汀除了经过 CYP 代谢之外，它在肝细 胞中的浓度受活性转运蛋白的调节。其中特别相关 的 有 主 要 在 肝 脏 细 胞 基 底 外 侧 膜 表 达 的 SLCO1B1 摄 取 转 运 蛋 白 (influx transpoter) 以 及 在 胆 道 膜 表 面 表 达 的 BCRP（ABCG2） 。SLCO1B1 基 因 参 与 编 码肝细胞表面摄取他汀类药物的载体即 OATP1B1，
。SLCO1B1 单 体 型 可 降 低 多
种他汀类药物的转运活性。但需强调的是 SLCO1B1 多态性不能影响所有他汀类药物的药代动力学。如 （ c.521T>C） 阿托伐他汀， Pasanen 等 [23] 观察到携带 *5
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汀类药物的安全性及耐受性良好，但是偶尔发生的 骨骼肌不良反应如肌病甚或肌溶解等会降低患者对 该类药物的依从性。而且，不同个体对不同他汀类 药物的反应不同。存在这种差异的关键因素是他汀 类药物在肝脏代谢和转运的遗传特性不同。已有研 究证实药物基因组学及其在个体化药物治疗方面的 应用，能够带来临床获益以及通过质量调整寿命年 （quality-adjusted life-year） 评 估 所 产 生 的 经 济 学 获益。
【 关
键 词 】 SCLO1B1 ； BCRP ； 基因多态性 ； 疗效 ； 安全性 他汀类药物 ； 【 文献标志码 】 A
【 中图分类 号 】 R692 1672-3384（2012）-06-0029-05 【文 章 编 号 】
Effect and safety of statins associated with the gene polymorphisms of drug metabolism
*基金项目: 2 0 08 中 央 级公益 性 青年 基 金 （ 2 00 8F -0 16 ）
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1 他汀类药物代谢相关基因多态性和药物间相互作用
【 Writers 】 Wu Na-qiong Guo Yuan-lin Xu Rui-xia Zhu Cheng-gang Tang Zhe-da Jiang Li-xin Li Jian-jun 【 Abstract 】 Statins are the most effective medications for lowering plasma cholesterol levels and reducing cardiovascular risk.Some
≥ 1 个 拷 贝 者， 与 野 生 型 *1a 者 相 比， 由 于 血 浆 药 时曲线下面积（AUC 0-48 ）增加，因而他汀类药物的 暴露量升高。在瑞舒伐他汀中亦可观察到类似结果。 不过，Lee 等
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， 位 点 携 带 者 可 进 一 步 降 低 LDL-C 达 7.9mg·dL -1 ” 这一结果预测 5 年 CHD 相关事件可以进一步减少 5% 左右。 药 代 动 力 学 研 究 已 证 实 BCRP 421C>A SNPs 可导致转运活性降低
studies demonstrate that there are variations in individuals responsing to different statins,and therefore,"one size does not fit all".Key factors in these variations are the genetic determinations of statin metabolism and transport within the liver. In particular,the membrane transporters organic anion-transporting polypeptide(OATP)1B1 and breast cancer resistance protein(BCRP) have been shown to play an important role in plasma and hepatic exposure of statins.Changes in either the LDL-C lowering of statins or myopathy risk can shift the risk-to-benefit ratio for their clinical use and have implications for statin management in clinical trials during the development of novel therapeutics.