中国肿瘤2002年第11卷第1期31乳腺癌基础研究新进展刘刚,邵志敏(复旦大学附属肿瘤医院肿瘤研究所,上海200032)从20世纪70年代起,原为乳腺癌低发区的亚洲国家发病率逐年升高,在我国特别是北京、上海等发达城区已成为危害妇女健康的主要恶性肿瘤。

上海市乳腺癌发病率1972年为20/10万,1997年达46/10万,位居女性恶性肿瘤发病率第1位。

乳腺癌病因尚不十分清楚,发病机制非常复杂,影响乳腺癌发病因素较多。

随着分子生物学的飞速发展与各种高新生物技术不断涌现,近年来尤为瞩目的基因组学、蛋白质组学、生物信息学、组合化学、生物芯片技术和自动化筛选技术的发展与广泛应用,人类基因组计划的初步完成,对恶性肿瘤发生、演进机理有了较深入的了解,防治水平不断提高。

本文仅就其中一些热点领域及新理论、新进展加以追踪并概述为如下。

1病因学与危险因素乳腺癌的病因尚不十分清楚,遗传、激素、免疫与各种环境因素(理化、生物因子、生活方式等)相互作用,可能共同参与乳腺的癌变与演进过程。

1.1外源因素病毒病毒与人类恶性肿瘤病因学关系的研究已有90多年历史,Bittner 于1936年首次证明小鼠含有致瘤病毒M MT V 的乳汁(乳汁因子)可将乳腺癌传给子代;近年来虽然大量的血清流行病学研究和临床实验研究证据支持某些病毒如一些M MT V 病毒亚型与某些人类乳腺癌可能有密切的关系[1],但是迄今为止尚未能在肿瘤组织中分离出完整的病毒颗粒与基因序列。

有学者认为:致瘤性病毒可能在人类肿瘤发病过程中的特定时期发挥一定的作用,即“hit 2and 2run ”学说;但作为一种致癌因素单独作用尚不足以引起肿瘤,可能还需要其它因素参与并协同作用,如细胞特异的丝裂原刺激、免疫抑制、遗传与某些化学因素等。

电离辐射对曾暴露于核辐射的二战后日本妇女中乳腺癌高发现象的研究表明:电离辐射可能是乳腺癌比较明确的致癌因素,其对敏感期乳腺组织的作用已经得到确定;随着钼靶作为目前首选物理学检查手段广泛应用于高危人群的筛查与亚临床期乳腺癌的早期发现,有学者认为应对该检查所可能带来的负面作用加以综合考虑与重新评估,依据是该检查仅能使少数妇女获益,而以增加所有受检者辐射暴露累积剂量为代价;尤其是对射线高度敏感,DNA 修复系统有缺陷的人群须慎重考虑。

乳腺作为一种长期不断增生的特殊敏感组织,尤其是青春期与哺乳期乳腺对各种理化因子较为敏感,因此在选择钼靶检查的适应证范围时应加以评估。

环境类雌激素化合物随着环境污染加剧,食品、生活用品中类雌激素化合物均对易感人群具有不可忽视的影响。

1.2内源因素激素人们很早就认识到激素尤其是女性激素在乳腺癌发生与发展过程中起非常重要的作用,女性激素合成、代谢生化过程中的各种关键酶的量和功能异常与乳腺癌有较直接的关系。

过度肥胖可使外周组织来源的雌激素合成增加,对绝经后妇女乳腺癌发生有重要影响;细胞色素P450系统的CY P19、CY P17、HS D17B1编码的芳香化酶(Arom atase )等是雌激素合成代谢的限速酶,新近的研究表明乳腺癌组织中收稿日期:2001-11-06Advances on the B asic R esearch of Breast CancerLIU G an g ,SH AO Zhi 2min摘要:乳腺癌发病机制非常复杂。

随着分子生物学的飞速发展与高新生物技术的不断涌现,对其发生、演进机理有了较深入的了解,防治水平不断提高。

本文就①病因学与危险因素的评估;②癌前病变与多阶段演进发病模式的确立;③肿瘤标志物的筛选与癌的早期发现;④激素调节与细胞信号传导系统紊乱;⑤细胞周期:增殖与凋亡失衡;⑥癌基因与抑癌基因功能异常;⑦肿瘤血管生成、淋巴管生成与癌转移;⑧抗肿瘤新靶点新策略;⑨乳腺癌的防治研究展望作一综述。

关键词:乳腺肿瘤;基础研究;病因学;分子生物学;癌基因中图分类号:R737.9文献标识码:C 文章编号:1004-0242(2002)01-0031-05芳香化酶活性比正常组织、外周血高数十倍,检测组织中原位激素含量和活性与相关基因表达可以为准确诊断与疗效评价提供可靠的参考依据。

有学者推测雌激素作为刺激乳腺组织分裂增殖的重要因子,对不同年龄时期妇女的乳腺组织可能有明显不同作用[2];避孕药物中雌、孕激素的比例异常对敏感乳腺组织的异常刺激与累积效应;以及随着年龄增长,基因突变发生的频率与数量不断增加并累积放大及基因之间的复杂相互作用与调控失衡,过高的雌激素水平对绝经妇女乳腺组织的持续刺激,可能是导致部分妇女患乳腺癌的高发因素。

遗传与基因多态性越来越多的分子流行病学、动物模型与实验室研究提示:外源性化合物代谢酶系统(CY Ps)、芳香化酶(CY P19、CY P17)、错配修复基因(RXCC)及脆性基因等基因多态性(P ol y m or p hism)现象与特定高危人群乳腺癌危险性的相关性[3]。

2癌前病变与多阶段演进发病模式的确立组织病理学研究提示:与其它上皮性肿瘤(结肠癌)发生、演进过程相似,乳腺上皮组织癌变过程也可能是一个多阶段演进过程;虽然正常导管上皮可以直接转变为导管原位癌甚至浸润癌。

2.1相关基因的缺失或功能异常与癌前病变动物模型与人正常乳腺上皮(H BEC)细胞培养转化(Jose Russo,1998年)等离体研究表明如端粒酶活性升高,细胞周期紊乱,11、13、16号染色体相关位点微卫星不稳定,11和17染色体上某些抑癌基因的缺失或功能异常等一系列分子生物学变化可能是乳腺癌变过程中的组织病理改变的分子基础。

2.2乳腺癌多阶段演进的病理学与分子生物学模式运用比较基因组杂交(CGH)技术(F erderic W aldm an, 2000年)分析比较导管原位癌(DCIS)与继发转移灶中原发肿瘤与转移瘤(N ishizake T,1997年)的分子遗传学改变,表明两种组织中分子学事件均具有较高的一致性,在分子水平上为多阶段演进发病模式提供了依据;但转移瘤获得了更多的特异性遗传物质改变频率,较重要的有7p扩增、18q缺失、c2erbB2扩增与C y clinD的高表达等[4]。

需要指出的是:肿瘤是一种极其复杂的异质性疾病,并不断发展和演化;分子遗传学改变谱系分析表现出同样复杂的异质性就是证明。

乳腺癌的发生、演进过程绝非一种简单的模式所能概括的,并随不同人种、地域、社会经济与生活环境与方式,其生物学特征与行为(组织病理学类型、临床病理特征与对各种治疗的反应及预后)均表现出极大的差异和异质性。

只有彻底研究了解肿瘤形成的各种内因与外因,及其相互作用机制才能最终把握其生物学本质。

3肿瘤标志物的筛选和癌的早期筛查手段3.1肿瘤标志物的筛选筛选特异性肿瘤标志物(M arker)用于肿瘤的早期发现与疗效评价,研制特异性抗体携带化学药物、生物毒素、放射性同位素示踪剂等“生物导弹”定向杀伤肿瘤细胞,并有可能研制免疫瘤苗开展生物治疗;研究发现的粘蛋白家族M uc1在乳腺癌组织中异常表达和糖基化,为免疫学诊断与生物治疗提供了靶点,癌胚抗原(CE A)、乳球结合蛋白与其它生化指标联合检测乳头溢液,从而检出早期癌并有助于良恶性疾病的鉴别;最新的蛋白质组学研究进展及芯片技术的日益成熟与广泛应用,为高速、特异地筛查肿瘤特异性抗原标志物提供强有力手段。

3.2钼钯高危人群的钼钯筛查可有效提高早期癌的发现:提示早期原位癌(DCIS、LCIS)的恶性微小钙化灶,乳腺密度增高与乳腺癌危险性的关系需要进一步深入研究其内在机制,如微小钙化灶的成因及良、恶性微小钙化灶的鉴别具有极其重要的理论与临床意义。

3.3纤维乳管镜与乳头溢液脱落细胞学检查可早期发现导管原位癌,鉴别良、恶性疾病(导管内乳头状瘤与DCIS),更为重要的是可以获得早期癌组织与癌前病变组织,为进一步深入研究提供宝贵的样本材料,导管镜直视下开展介入治疗(激光、冷冻等)与诊断(造影检查),不仅提高了乳腺疾病诊疗水平而且作为微创治疗手段有着美好的应用前景。

3.4立体定位细针穿刺(FNA)与空心针活检立体定位引导下的穿刺活检可提高阳性检出率并减轻患者的痛苦与负担。

上述诸方法有机、合理地选用为提高乳腺癌的诊治水平提供有力的支持与保证。

4激素调节与细胞信号传导系统紊乱4.1乳腺癌的激素受体调控乳腺癌是激素依赖性肿瘤,随着对ER生物学作用的深入研究,激素受体调节剂(SERMS)应用于临床使乳腺癌获得了更好的治疗效果,实验证明在两种受体亚型共同表达的组织中,其分布不同。

乳腺癌中ERα/ERβ的异构体早先研究发现在乳腺癌中,剪切ERαRNA可以产生不同的异构体。

ERα错义突变的报道较少。

这种突变大约只占原发肿瘤的1%左右。

但是,在转移瘤当中却比较常见。

ERβ的表达可能增加肿瘤的侵袭性,在某些乳腺癌组织中,ERβmRNA和ERαmRNA共同表达,同时ERβmRNA的表达和PR的表达呈反相关。

因此共同表达ER亚型可能提示较差的预后。

ERβ可能通过干扰抗雌激素剂对肿瘤细胞的抑制作用而和临床T am ox ifen耐药有关;32中国肿瘤2002年第11卷第1期配体通过ERα和ERβ可以发挥不同生物学活性,进一步研究两种不同受体亚型激活的基因谱具有重要意义。

4.2激素受体检测在乳腺癌临床上的应用与重要性激素受体与预后ER和PR是乳腺癌的预后因子,约30%～40%的转移性乳腺癌对内分泌治疗有效,激素治疗相对毒副反应低,有效时间可以持续数年。

ER阳性的患者,对一线内分泌治疗的有效率约50%～60%。

而对于ER阴性的患者,该比例为5%～10%。

ER阴性的患者对二线内分泌治疗很少有效。

转移性乳腺癌的ER状态并不完全和原发肿瘤一致转移癌的的ER状态对预测激素治疗反应更有价值。

PR 蛋白的合成受ER的调控,ER和PR共同表达常表示肿瘤对T am ox ifen和其他内分泌治疗有更好的反应。

PR在转移灶中丢失表达的比例可能更高可达40%。

研究表明这些患者预后较差。

在所有的乳腺癌中,ER(-)/PR(+)的患者约占5%左右。

这可能是由于ER检测假阴性的存在或PR存在独立于ER的调节通路。

ER、PR在预测进展期和转移性乳腺癌治疗效果中有重要价值。

ER阴性患者的治疗反应对于ER阴性患者而言,5%～10%的转移性患者仍然对激素治疗有效。

对于绝经后ER阴性的乳腺癌患者,内分泌治疗可以使生存率轻度升高。

对这些现象有两种解释:①内分泌治疗可能有不通过ER或PR 的作用机理,②可能某些ER阴性的患者肿瘤组织中ER并没有被检测出来,造成ER的假阴性。

在临床上,ER和PR通常作为预测因子,但是,它们同时又可以作为预后因子。

ER阳性的患者未进行系统治疗的5年复发率比ER阴性的患者低5%～10%。