血药浓度峰值高， 保证治疗有效
肌肉注射齐拉西酮20mg之后1小时的血药浓度范围144-359ng/ml，口服齐拉西酮 胶囊80mgbid的峰浓度范围121-326ng/ml
Zimbroff DL, et al. CNS Spectr.2005 Sep;10(9):1-15 /ohrms/dockets/ac/01/briefing/3685b2_01_pfizer.pdf
齐拉西酮中国说明书（递交SFDA版本） Zimbroff DL, et al. CNS Spectr.2005 Sep;10(9):1-15
21
22
注射用甲磺酸齐拉西酮不良反应与2mg接近
• 为期24h，随机、双盲、平行对照研究
报告不良反应的患者百分率（%） 身体系统/不良反应 总不良事件发生率 头痛 注射部位疼痛 齐拉西酮 2 mg (N=92) 35.9 3 9 齐拉西酮 10 mg (N=63) 42.9 13 8 齐拉西酮 20 mg (N=41) 43.9 5 7
P=0.001
2 1.5 齐拉西酮组
P ≤ 0.001
0.3 0.2 0.1
0
氟哌啶醇组
1 0.5 0
基线 72h
基线
72小时
24
Identifier: NCT00723606
齐拉西酮治疗中不良事件发生率低于氟哌啶醇
• 一项为期7天的随机，开放，氟哌啶醇对照研究；
6
药代动力学：快速、强效
达峰时间 半衰期 生物利用度 首过效应
齐拉西酮平均血浆浓度(ng/mL)
肌肉注射剂 30-60分钟 2-5小时 100% 无
口服剂 6-8小时 约7小时 60%（20mg与餐同服） 有
80mg BID PO 20mg IM 10mg IM
达峰时间短， 保证快速起效
用药后时间(小时)
体位性低血压
心动过缓 恶心 头晕
0
0 4 3
0
0 8 3
5
2 12 10
嗜睡
静坐不能 激越 锥体外系综合征
8
0 2 2
8
2 2 0
20
0 0 0
肌张力增高
齿轮样强直
1
1
0
0
0
0 23
Lesem MD, et al. J Clin Psychiatry. 2001;62(1):12-8.
齐拉西酮引起运动障碍的比例 明显低于氟哌啶醇
研究中齐拉西酮对患者的QTc间期无明显影响
• 一项为期7天的随机，开放，氟哌啶醇对照研究；
针剂治疗结束时QTc间期与基线相比的平均变化
QTc间期与基线相比的平均变化 • 整个研究过程中，没有患者QTc间期＞500ms 2.22
静坐不能 肌张力障碍
1
2 1
1.1
2.2 1.1
1
0 3
2.4
0 7.1
2
3 4
2.2
3.3 4.4
4
6 5
9.5
14.3 11.9
EPS
肌张力亢进
b不良事件分别为：大汗、口干
0
0
0
0
9
3
21.4
7.1
1
3
1.1
3.3
16
5
38.1
11.9
a不良事件分别为：体位性低血压、静坐不能、急性肌张力障碍；1例不良事件原因不明
Daniel DG, et al. Psychopharmacology (Berl). 2001;155:128-134
10
治疗激越的疗效与剂量相关：大部分患者可以推荐 20mg
比较
10 mg vs 2 mg 20 mg vs 2 mg
结果
57% vs 30% 90% vs 34%
比较
10 mg vs 2 mg
• 因此，在治疗兴奋激越时最好能够同时控制精神病性症状
1. Caine ED. J Clin Psychiatry 2006;67[suppl 10]: 22-31. 2. Angermeyer MC, et al. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000;(407):63-7. 3. Falkai P, et al. World J Biol Psychiatry. 2005;6(3):132-91.
结果
57% vs 30% 90% vs 34%
NNT (95% CI) 4 (3-10)
• 除去安慰剂效应，10/20mg 注射 用甲磺酸齐拉西酮治疗激越有效； • 疗效与剂量相关，20mg的疗效好 于10mg；
Lesem MD, et al. J Clin Psychiatry. 2001;62(1):12-8.
肌注治疗 齐拉西酮组 (n=90) 不良事件 N % 氟哌啶醇组 (n=42) N % 肌注 + 口服治疗 齐拉西酮组 (n=90) N % 氟哌啶醇组 (n=42) N %
总不良事件发生率
因不良事件停药率 不良事件发生率
28
0
31.3
0
21
0
50.0
0
41
4
45.6Biblioteka 4.4a25159.5
2.4b
震颤
15
Mautone A et al. Pharmacopsychiatry 2011; 44: 173–178
提纲
• 激越症状控制 • 精神病性症状控制 • 针剂使用方法
16
齐拉西酮7天序贯治疗研究中的用药剂量
平均 剂量
用药 时间
每日平均剂量 20mg-30mg 之间
Brook S, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:933-941
基线 0 0 -5 -10 -15 减 分 -20 值 -25 -30
-31.67
-13.41
第 1/2/3d
1w
2w
4w
8w
-3.92 -7.38 -10.23 -11.90
-13.49
-24.90
PANSS PANSS阳性
-35.69
-35
-40
各时间点与基线相比，P< 0.0001
-37.24
20 mg vs 2 mg
2 (2-3)
11
治疗严重激越患者：快速起效，疗效显著
• 国外急诊自然观察性研究 • 患者真实世界的病情严重激越患者，包括精神病，酒精及物质滥用物质患者，与关键研究 的人群不同 • 研究目的：观察Zip IM在真实世界中的疗效；
Preval H et al. General Hospital Psychiatry. 2005;27:140-144.
1
急性激越存在于多种精神障碍中
激越是一个跨疾病分类学诊断的症状群， 背后可能是不同的精神障碍
精神分裂症 双相情感障碍 器质性 精神障碍 痴呆 …… 激越
Mohr P, et al. Neuro Endocrinol Lett. 2005;26(4):327-35.
激越治疗原则
• •
药物的使用不是为了约束患者； 使用的药物最好可以治疗急性兴奋激 越状态背后的原发疾病—即对症，又
不超过40mg； 肌肉注射； 不超过3d；
Mautone A et al. Pharmacopsychiatry 2011; 44: 173–178 Brook S, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:933-941
18
Michael P. Wilson ,et al. West J Emerg Med. 2012;13(1):26 –34.
4
5
先进
卓乐定®针剂
原料药 甲磺酸齐拉西酮 三水合物
独特
三水合物较无水合 物热力学更稳定， 保证原料药的稳定 性和纯度，更利于 临床疗效和安全性
齐拉 西酮
注射 用水 磺丁 基β环糊 精钠
辅料
磺丁基β -环糊精钠
(SBECD)
辉瑞公司专利技术
增溶剂： 增加药物 溶解度
制作工艺
冻干粉
1. 卓乐定®针剂说明书 2. 国产齐拉西酮注射液说明书
舒良, 主编. 北京大学医学出版社. 2007.
20
齐拉西酮针剂与口服剂的衔接
说明书 临床研究 国外专家意见
• 如需长期治疗，应尽快改用口服齐拉西酮胶囊(as soon as possible)
• 注射针剂后一天，40mg Bid×2d～40-80mg Bid
• 最后一次注射齐拉西酮1-2小时后，服用齐拉西酮胶 囊160mg/d，与餐同服，能够有效的从针剂过渡至口 服剂
对因；
•
药物应该使患者平静下来;
3
如何做到有效控制患者激越症状？
• 兴奋激越是危急行为—快速！！ • 哪些因素还会干扰兴奋激越的控制？
– 兴奋激越是精神分裂症的一个症状群，传统分类上，其往往归于 其“阳性”症状维度的一部分1； – 急性激越的病理生理基础，可继发于精神病性症状：如被害妄想 、各种幻听2/3 – 兴奋激越和精神病性症状相互影响，前者的加重会导致精神病性 症状的恶化，反之亦然；
0.042 0.21 0.07
0
BAS总评分
MDBS评分
• BAS: Barnes Akathisia Scale静坐不能量表 • MDBS: Movement Disorder Burden Scale运动障碍负担量表 26
Brook S, et al. Psychopharmacology (Berl). 2005;178(4):514-23.
7
8
提纲
• 激越症状控制 • 精神病性症状控制 • 针剂使用方法