整合酶抑制剂临床应用专家共识（最全版）抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)的出现和应用将艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以彻底治愈的慢性疾病。

ART是治疗艾滋病最重要的措施，目前共有7大类超过50种抗反转录病毒药物(antiretroviral drug，ARV)获得美国食品及药物管理局(food and drug administration，FDA)批准用于艾滋病临床治疗[1]。

随着ART在临床的广泛应用，HIV的耐药问题已经成为影响疗效的重要原因。

奈韦拉平(nevirapine，NVP)和依非韦伦(efavirenz，EFV)等非核苷类反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTI)曾是应用广泛的一线治疗药物，但近年来HIV对NNRTI的耐药率明显升高，部分地区甚至出现较高的传播性耐药，使得基于NNRTI的一线治疗方案受到巨大挑战[2]。

此外，不良反应也是影响ART疗效的重要因素。

因此，优化ART方案是近年来人们关注的焦点。

全新作用靶点的整合酶抑制剂(integrase inhibitors，INI)因其高效低毒，自上市后引起人们的广泛关注，其在临床广泛应用后表现出了良好的疗效和安全性，已成为国际艾滋病治疗诸多指南中的首选推荐[3,4,5,6]。

INI目前尚未纳入我国免费抗病毒治疗药物目录，但临床上使用INI的患者越来越多，为规范其在临床上的应用，中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组和中华医学会感染病学分会艾滋病学组共同制订了《整合酶抑制剂临床应用专家共识》(以下简称共识)。

本共识为临床应用INI提供参考，在具体的临床实践中，临床医师应结合患者具体情况合理选用，且应注意与国家免费抗病毒药物目录以及《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》[7]《艾滋病诊疗指南第三版》[8]及相关政策间的衔接。

本共识是基于最新相关国际指南以及我国INI临床应用实践进行编写。

由于INI在我国HIV阳性人群中应用的经验相对较少，基于我国真实世界的研究数据有待进一步积累和总结。

本共识也将根据国内外INI的临床研究进展尤其是真实世界的研究结果来定期进行更新。

一、INI概述HIV属于反转录病毒科慢病毒属，为单股正链RNA病毒，临床常见的是HIV-1型感染。

HIV-1在人体细胞内的复制过程包括4个环节：附着和进入、反转录和整合、转录及翻译、成熟及出芽。

在这些过程中，需要多种酶的参与，其中整合酶对反转录形成的HIV-1 DNA的3′末端进行处理，催化链转移反应，介导HIV-1 DNA永久性整合到宿主DNA中，这是HIV 感染人体的关键环节。

INI通过抑制链转移反应阻断HIV的复制过程，因此又称为整合酶链转移抑制剂(integrase strand transfer inhibitors，INSTI)[9]。

目前上市的INSTI有拉替拉韦(raltegravir，RAL)、艾维雷韦(elvitegravir，EVG)、多替拉韦(dolutegravir，DTG)和bictegravir(BIC)(我国尚未获得批准)[1]，同时还有在研的长效制剂cabotegravir(CAB)[10]。

INSTI作为目前艾滋病治疗的核心药物，具有抗病毒疗效高、抑制病毒速度快(平均4周左右即可将HIV RNA降至50拷贝/mL，甚至以下)、耐受性好等优点[11,12,13,14]。

目前HIV对INSTI原发性耐药罕见，但INSTI 治疗失败的患者也可出现治疗后耐药，DTG及BIC具有相对更高的耐药屏障[15,16]。

除了RAL外，DTG、BIC和EVG都有单片复方制剂。

INSTI 的特点见表1。

表1整合酶抑制剂的特点[1,6]二、INI在初治患者中的应用目前国际指南均推荐2种核苷类反转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTI)联合1个INSTI作为多数初治患者的优选方案，已上市的几种INSTI均可以作为初治患者的首选治疗选择。

表2列举了目前各大国际指南推荐的优选初治方案及注意事项。

通常情况下，方案中的恩曲他滨(emtricitabine，FTC)可换成拉米夫定(lamivudine，3TC),如无肾或骨骼方面的禁忌证，替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)可用富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil furnarate，TDF)替换。

BIC上市时间较短，目前仅在美国获批，美国国际抗病毒协会(International Antiviral Society-USA，IAS-USA)2018年指南已将其纳入初治患者治疗选择方案中。

临床实践中应根据患者的病情、有无合并感染和肿瘤、基础疾病状况、药物之间相互作用、患者依从性、病毒耐药特点(尤其是当地人群中HIV耐药状况)、药物可及性、药物耐药屏障及不良反应等情况综合考虑后来制定ART方案。

表2国际指南推荐的优选初始治疗方案三、INI在经治患者中的应用1．病毒学失败患者的管理：出现治疗失败时应首先评估患者的治疗依从性、药物-药物或药物-食物间相互作用、药物耐受性等情况，其中依从性是治疗成败的决定因素。

若除去上述因素后仍未达到HIV RNA抑制，则需进行HIV耐药检测，并根据耐药检测结果调整治疗方案。

二线治疗方案的选择原则是使用至少2种、最好3种具有完全抗病毒活性的药物。

具有完全抗病毒活性的药物可以是之前使用的药物种类中具有抗病毒活性的较新的药物，如NNRTI中的依曲韦林(etravirine，ETR)、蛋白酶抑制剂(proteinase inhibitor，PI)中的DRV或者INSTI中的DTG和BIC；也可是新型作用机制的ARV如融合酶抑制剂和辅助受体拮抗剂等。

如HIV存在某些耐药突变，某些药物如DTG、达芦那韦/利托那韦(darunavir/ritonavir，DRV/r)和洛匹那韦/利托那韦(lopinavir/ ritonavir，LPV/r)需要2次/d给药以提高血药浓度。

由于增效的蛋白酶抑制剂(boosted protease inhibitor，bPI)加另外活性药物可降低大多数患者(包括初治和经治患者)的病毒载量，且具有较高耐药屏障，推荐的二线方案中常建议包含一个完全活性的bPI和一个之前未曾使用过的药物种类(如INSTI、融合酶抑制剂和辅助受体拮抗剂)或NNRTI(如ETR)[4]。

INSTI为病毒学失败的经治患者提供了新的选择，INSTI在经治患者中有良好的抗病毒疗效。

有研究显示，对于病毒学失败的患者，bPI ＋RAL 非劣效于bPI ＋2种NRTI[4]。

Aboud等[17]的DAWNING研究首次前瞻性比较了含DTG与含bPI的二线方案的疗效和安全性差异，48周结果显示，对于应用NNRTI＋2种NRTI作为一线治疗失败的患者，DTG＋2种NRTI(至少1种NRTI具有完全活性)的病毒学疗效显著优于LPV/r＋2种NRTI(至少1种NRTI具有完全活性)，且表现出了更好的安全性数据。

该研究证实，DTG＋2种NRTI可作为HIV感染患者二线治疗的新选择[3,4]。

2018年WHO指南[3]推荐DTG＋2种NRTI作为依非韦伦(efavirenz，EFV)或奈韦拉平(nevirapine，NVP)＋2种NRTI治疗失败后的首选二线方案。

临床上需根据患者既往抗病毒治疗情况以及HIV耐药检测结果来选择药物。

通常而言，不推荐在原失败方案中加用单个具有完全活性的抗病毒药物的做法。

临床实践中如耐药检测不可及，则可考虑经验性换药，选择至少1种全新的NRTI，如TDF或阿巴卡韦(abacavir，ABC)＋3TC转换为齐多夫定(zidovudine，AZT)＋3TC。

对于HIV合并HBV感染患者，如果目前方案含有TDF和(或)3TC，新方案应保留TDF和(或)3TC，同时使用其他有活性的抗病毒药物。

目前HIV对INSTI原发性耐药罕见，目前并不推荐常规对初治患者进行基线耐药检测。

INSTI治疗失败后出现对INSTI耐药少见，但临床实践中应注意观察HIV对INSTI产生耐药突变的可能。

表3列举了临床上可能出现的治疗失败情况及可考虑选择的二线ART方案。

表3不同治疗失败方案的管理2．病毒抑制状态下的平稳转换：一般而言，如果患者在当前的抗病毒方案上达到病毒学抑制，不建议随意进行治疗方案的调整。

在某些特定情况下可考虑进行方案调整，如：①通过减少药片数量和给药频率，简化治疗方案；②改善耐受性，减少短期或长期的毒性；③预防或减轻药物相互作用；④在妊娠期或者在可能发生妊娠的患者中，对ART进行优化；⑤降低治疗费用。

转换治疗应当以维持病毒抑制为基础，且不对未来的药物选择构成威胁[4]。

多个研究支持将以NNRTI或PI为基础的治疗方案转换至以INSTI如DTG、RAL或EVG为基础的方案时可以继续维持抗病毒疗效。

此外，同类药物之间如INSTI之间的相互转换理论上也是可行的[4]。

两药简化治疗目前数据尚不充分，不推荐常规采用，国际指南目前仍推荐3种药物治疗为标准治疗方案，仅用于一些少见的临床情况，如对于病毒学成功抑制，无法耐受药物不良反应的情况下，存在TDF肝肾毒性、ABC超敏反应或者心血管风险等的患者，可以考虑选择含有INSTI的2种药物方案，但应密切加强监测。

目前有一定研究数据或临床经验支持的含INSTI的简化方案：①DTG＋RPV；②DTG＋3TC; ③DRV/r＋RAL；④艾维雷韦/考比司他(elvitegravir/cobicista，EVG/c)/FTC/TAF＋达芦那韦(darunavir，DRV)。

不推荐INSTI单药治疗[4]。

国内而言，许多患者在首次就诊时已经处于艾滋病期，合并诸如结核病、深部真菌感染等机会性感染或者存在肿瘤等并发症[18]。

由于目前免费抗病毒药物与这些并发症的合并用药之间可能存在药物间相互作用，这类患者此时可能需要临时应用INSTI，待机会感染治疗结束后理论上可转换成免费抗病毒治疗方案，但目前尚无临床试验证明由INSTI向bPI或者NNRTI转换的有效性及安全性。

这种情况下最好应在服用INSTI达到病毒学抑制时再进行更换，以减少病毒学失败及耐药的风险，更换药物后应加强病毒学及免疫学的检测，及早发现可能的失败而便于进行干预。

3．因不良反应而转换为整合酶抑制剂：在多项有关RAL、EVG、DTG对比NNRTI及PI的临床试验中，INSTI 表现出了相对更好的安全性，患者因不良反应而退出治疗的情况更为少见[11,12,13,14]。