药物基因组学
基因多态性
基础 内容
揭示差异的遗传特征 鉴别基因序列的差异
药物作用多样性
目的 改善病人用药 提高用药安全性有 效性 减少药物不良反应
遗传多态性
药物代谢酶 药物转运体 药物受体 药物靶标
研究药物作用的差异 研究基因突变与药效 及安全性的关系
个体差异
基因水平
个体化用药
单基因疾病仅与一个特定的基因密切相关，大 多数比较少见的遗传性疾病属于这一类。在这 类疾病发生原因中单个基因突变的影响力可以 达到80%以上。 地中海贫血(Mediteranean Anemia) 亨廷顿氏病（Huntington’s Disease，HD） 肌肉营养不良性萎缩（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD） 苯丙酮尿症（Phenylketonuria ,简称PKU）
基因组测序 草图发表
基因组计划原定 目标全面完成
基因组 结构
基因组 生物学
疾病 生物学
个体化 医学
改善医 疗保健
1990-2003 HGP 2004-2010 2010-2020 2020后
人类基因组计划

1986年正式启动人类基因组测序计划, 2004年完成。
̶
识别人类基因组的所有大约3万个DNA

系统生物医学
（研究所）｛生物信息中心｝„大学‟ 生物信息学 计算生物学：知识理论 分析 功能基因组：功能机理 科学创新、转化研究 （大学） 实验 „研究所‟ „技术中心‟ 药物基因组 向 疾病基因组 临床双 转化
基因组（表观基因组） 技术：技术突破-技术平 台 技术创新 „技术中心‟ R&D 技术 （企业）
人类基因组计划 (HGP)：1990生命的分子
40-60万亿细胞 每个细胞: 染色体：46条
HGP
确定全 部遗传 信息 确定、 阐明和 记录全 部DNA 序列
染色体 染色体
细胞 细胞
DNA：2 m
碱基对：30亿 （A,T,C,G） 编码基因：3万 （编码执行生命 功能的所有蛋白 质）
蛋白质
人类基因组计划 在美国启动
动物
动物模型（比较医学）
生科院 B2B2B 临床医院 及高校研究基 及社区样本基地 转化型医学研 础 究 4P: Personalized Predictive Preemptive Participatory
（个体化）
（预测）
（干预）
(参与)
药物基因组学的产生
早在 20 世纪 50 年代，人们就发现不同的遗传背景会导
From DNA to Human
人类科学史上的三大工程
曼哈顿原子计划 人类基因组计划
阿波罗登月计划
人类基因组计划 （human genome project, HGP）
HGP的目的是解码生命、了解生命的起源、了解
生命体生长发育的规律、认识种属之间和个体 之间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以 及长寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供 科学依据。
致药物反应的差异，而这些差异是由基因多态性造成 的
基因组中每500-1000bp就有1个呈现变异，但是直到20
世纪80年代这些差异才引入药物遗传学。
人们发现了许多具有基因多态性的酶，在此基础上建
立了药物基因组学
细胞色素 P450（Cytochrome P450,CYP）同功酶也称
药酶，是由一系列结构和功能相关的酶组成的超家族，
远亲生物的基因序列
人类正在面对指数扩增的基因序列资料和各种
数据库
人类面临的挑战是如何将基因序列资料转变为
有用的知识，进而让这些知识服务于人类，使 之能够造福于人类的健康。
各种“组学”（omics）应运而生
蛋白质组学 (Proteomics) 过敏原组学(Allergenomics) 文献组学(Bibliomics) 生物组学(Biomics) 心血管基因组学(Cardiogenomics) 细胞组学(Cellomics) 化学基因组学(Chemogenomics) 化学蛋白质组学(Chemogenomics) 染色质组学(Chromonomics) 染色体学(Chromosomics) 组合多肽组学(Combinatorial Peptidomics) 计算RNA组学(Computational RNomics) 低温生物组学(Cryobionomics )
是体内药物代谢的主要酶系。
药物的真实世界
问 题
决 策 正确的药物：因药而异 正确的剂量：因量而异
药物有效率？
ADR发生率？ 基因与药物？
正确的患者：因人而异
……
医生不是算命先生，无法算准每个病人的治疗效果。
药物治疗的效果因人而异，研究表明： - 以选择性环氧化酶-2抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效仅为 80％ - 抗抑郁药的有效率为62％ - 抗哮端药和抗心律失常药分别为60％ - 抗糖尿病药为57％ - 抗急性偏头痛药为52％ - 预防偏头痛药为50％ - 抗丙型肝炎病毒（HCV）药的有效率为47％ - 抗尿失禁药为40％ - 抗阿尔茨海默病药仅为30％ - 而抗肿瘤药更低，仅为25％ - 同时，各种药物不良反应的发生率也相差很大，有的人仅仅接触 极微量青霉素即发生过敏反应性休克，有的甚至死亡，而更多的 人则无不良反应
U A A
Stop
Codons: AUG=Methionine=Start CGU=Arginine UAU=Tyrosine ACG=Threonine UAA=Stop

Arginine
2016/3/4
Threonine
14
蛋白质折叠与功能
Amino acid chain grows
and folds
̶
测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列
6国科学家组成的国家人类基 因组中心主要研究比例
美国：WASH＆MIT等7家研究中心，贡献率为54 ％。 英国：SANGER一家研究中心，贡献率为33％。 日本：RIKEN等两家研究中心，贡献率为7％。 法国：GENOSCOPE研究中心，贡献率为2.8％。 德国：IMB等3家研究中心，贡献率为2.2％。
什么是基因组 (Genome)? 基因组就是一个物种中
所有基因的整体组成。 人类基因组有两层意义：遗传信息和遗传物质。
23 对染色体 32 亿碱基对
人类细胞含 有两套染色 体，一套来 自于父亲， 一套来自于 母亲。
2016/3/4 11
基因是如何工作的？
虽然每个含有一套完整的基因，但是 细胞使用基因的时候是有选择性的， 使得脑细胞与骨细胞不同。
从人类基因组学
到精准医学与个体化医疗
药学一级学科通开课程
引言
Angelina jolie
主演《古墓丽影》、
《功夫熊猫》、《坚强 的心》等，好莱坞“金 球奖”得主。
集性感、美丽、野性、
温柔、特立独行、骜桀 不训、坚强的女人—— 安吉丽娜 茱莉 .
引言
《我的医疗选择》
——安吉丽娜·朱莉致纽约时报的信
生物模型、 生物试验（in vitro, in vivo） 克隆、分离、功能基因组学、 确认疾病相关靶体、试验确认
建模
计算机辅助药物设计
基因组学
基因（ Gene）：生物体的遗传单位，由脱氧核
糖核酸（ DNA ）组成。 DNA 由 4 种核苷酸（ A 、 T 、 C、G）组成。
基因是DNA起作用的单位。DNA含有大量的化学信息数据库， 携带合成所有细胞所需蛋白质的整套信息。每个基因含有一 套指导信息，通常编码一个特定蛋白。

结晶组学(Fragonomics) 细胞色素组学(Cytomics) 降解组学(Degradomics) 生态毒理基因组学 (Ecotoxicogenomics) 脂类组学(Eicosanomics) 胚胎基因组学 (Embryogenomics) 环境组学(Epitomics) 表观基因组学(Epigenomics) 表达组学(Expressomics) 通量组学(Fluxomics) 碎片组学(Fragonomics) 等等
1997年6月,Abbott-Geneset 两大制药公司成立世
界上第一个独特的基因与制药公司，研究药物基 因组学, Abbott-Geneset Alliance 的诞生,标志 着药物基因组学时代的到来。
1998年6月,美国国立普通医学科学研究所(NIGMS)
建议启动药物基因组学计划,即从表现型到基因型 药物反应的个体多样性的研究,重点研究对药物反 应表现型相关的基因型。

时间：2013年5月14日


内容：
基因检测用于疾病预防：“朱莉效应”——在美国，
有将近15%的人群都知道“基因检测”这项服务的 我是BRCA1基因携带者，这
种基因存在着缺陷，会导致 存在，美国每年进行此类检测的就有400万~500万人 罹患乳腺癌和卵巢癌的风险 大幅提高。 ……做出接受乳房切除手 术这一决定并非易事。然 而，我很高兴自己做出了 这样的决定。现在，我的 乳腺癌发病率已经从87% 降至5%以下……
一个正常细胞只会激活实时需要的基 因而抑制其它基因的活力。
2016/3/4 12
从DNA到蛋白质
基因到蛋白质
Methionine Arginine
Ribosome
tRNA Threonine Tyrosine
mRNA
A U G C G U U A U A C G
Methionine Tyrosine
2016/3/4
into a 3-D structure.
15
基因通过它们所 编码的蛋白质决 定人体的特征， 包括人体如何应 对环境带来的挑 战。