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中华神经科杂志 2006 年 4 月第 39 卷第 4 期 Chin J Neurol，April 2006，Vol 39，No. 4
·综述·
多发性肌炎和皮肌炎的发病 机制研究进展
陈益和 唐福林
多发性肌炎（ polymyositis，PM）和皮肌炎（ dermatomyositis， DM）为特发性炎症性肌病（ idiopathic inflammatory myopathy， IIM）的最常见类型，其共同特征是以横纹肌非化脓性炎性改 变和进行性肌无力为主要表现，同时 DM 还具有典型的皮肤 损害。该病目前病因未明，近年的研究主要集中于免疫遗传 学方面，多数学者认为 PM 和（ 或）DM 是由环境因素作用于 遗传易患个体而引起的自身免疫性疾病。
型的改变。不同病程阶段患者最一致的表型改变就是肌纤
维 MHC-Ⅰ类分子和微血管促炎因子白细胞介素（ IL）-1 的 表达上调，这表明 PM 和（ 或）DM 本质上可能不是由炎症引 起的疾病，而是由于分子表型的改变导致了肌肉功能受损。
据此有人提出“ DM 除了微血管病变外，微血管表型的改变 也会直接导致局部肌肉组织缺血缺氧，进而出现代谢紊乱，
发生中起着重要作用，而组氨酰 tRNA 合成酶（ Jo-1 抗原）则 可能是将 DC 募集至肌内膜的一个触发因子［19］。此外，肌炎 患者血中趋化因子 CXCR4 / SDF-1 水平上调，它们的相互作 用和淋巴细胞的聚集、迁移并黏附于肌纤维有关［24］；而 PM 患者的淋 巴 细 胞 功 能 相 关 抗 原（ LFA ）-1 / 晚 期 表 达 抗 原 （ VLA）-4 比 值 则 降 低，故 认 为 VLA-4 / 血 管 细 胞 黏 附 分 子 （ VCAM）-1 系统和肌肉慢性 T 细胞炎症相关［25］。
包括三磷酸腺苷和磷酸肌酸生成减少，继而又可引起肌纤维 表型改变，最终导致肌肉功能损伤”假说［22］。另外又有研
究发现肌炎患者的肌纤维膜和肌细胞核内有 IL-1 受体的表 达，提示 IL-1 可直接作用于肌纤维，抑制肌细胞的代谢和再 生，从而导致肌无力或运动耐力下降［23］。
虽然肌纤维细胞可直接作为抗原呈递细胞，但在 PM 和 （ 或）DM 中 发 现 肌 内 膜 存 在 大 量 的 未 成 熟 的 树 突 状 细 胞 （ DC）的浸润，DC 具有最强的抗原呈递功能，在免疫反应的
环 中 抗 血 管 形 成 因 子 血 小 板 反 应 蛋 白-1 升 高 等 表 现 相 关［11，12］。最近对一组 PM 和（ 或）DM 患者及健康人的 HLADRB1*03 和 TNF2（ - 308A）及 2 个微卫星标记 MICA5. 1 和 TNFa2 的 相 关 性 比 较 研 究 发 现，MICA5. 1 / TNF2 / TNFa2 / DRB1*03 单元型在 PM 和（ 或）DM 中出现的频率显著高于 健康人，因而认为该单元型比单独的 HLA-DRB1*03 更可能 是 PM 和（ 或）DM 的重要遗传易患因素［13］。目前已有应用 抗 TNFα 抗体治疗 DM 有效的初步证据，但由于 TNFα 具有 多种免疫调节功能，抑制 TNFα 并非都是使机体受益，已有
四、结论
PM 和 DM 具有相似的临床表现和血清学特征，但研究 已发现它们具有不同的分子和细胞学发病机制。为使 PM 和 DM 患者获得更有效、安全的治疗，有必要对它们的发病 机制作进一步详细深入的了解。
参考文献
1 Smith RD，Konoplev S，DeCourten-Myers G，et al. West Nile virus encephalitis with myositis and orchitis. Hum Pathol，2004，35：254258.
中华神经科杂志 2006 年 4 月第 39 卷第 4 期 Chin J Neurol，April 2006，Vol 39，No. 4
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在类风湿关节炎中应用该药物后患者发生 PM 的报道［14］。 4. 微嵌合现象：是指怀孕期间母体和胎儿细胞彼此进
入对方体内，导致非自身细胞持续低水平存在的一种现象。 近期一项研究发现，在 60 / 72 例（83% ）的幼年型 DM 患者体 内发现存在非自身的来源于母体的微嵌合细胞，而健康对照 组仅为 5 / 29 例（17% ），并且发现这类 DM 患者 HLA-DQA1* 0501 的频率增加，因而有人认为，这可能是来自母体的 HLA 基因型造成嵌合细胞的免疫不耐受和激活，进而导致炎性反 应和疾病的发生［15］。
三、自身免疫机制 目前认为 PM 是由 T 细胞介导的自身免疫性疾病，对 PM 患者外周血 T 细胞亚群的检测发现，其 CD3 + 、CD4 + 和 CD8 + T 细 胞 均 显 著 低 于 DM 患 者 和 健 康 对 照 组， CD4 + / CD8 + 则轻微升高，作者认为 CD8 + T 细胞中主要是抑 制性 T 细胞减少，而细胞毒性 T 细胞则明显高于 DM 患者和 健康人［16］。最近的研究强调在自身反应性 T 细胞和肌纤维 之间存在着“ 免疫突触”，MHC-Ⅰ / CD8 复合体是其特异的免 疫标记，免疫组化病理检查可发现 CD8 + T 细胞对表达 MHCⅠ类分子的非坏死性肌纤维的浸润，并将其作为 PM 的诊断 标 准 之 一［17］。 运 用 新 的 CDR3 波 谱 分 型 技 术（ CDR3 spectratyping）结合激 光 显 微 切 割 和 单 细 胞 聚 合 酶 链 反 应 技 术，对 PM 患者肌组织中 T 细胞受体（ TCR）基因进行扩增， 发现 CD8 + T 细胞的 TCR 呈单克隆扩增，并可持续多年，从 而提示 PM 的 炎 症 反 应 是 由 同 一 种 抗 原 所 引 起 的［18］。除 MHC-抗原复合物被 T 细胞识别后将抗原识别信号传入 T 细 胞内外，还发现了肌细胞表面存在协同刺激分子 B7-H1（ 程 序性死亡配体Ⅰ），它们往往直接与 T 细胞表面的 CD28 相作 用，并位于炎性细胞和非坏死性损伤肌纤维的附近，起抑制 T 细胞激活的作用，故推测 B7-H1 可能对 INF-γ 诱导的表达 MHC 分子的靶细胞损伤具有一定的保护作用。可诱导的协 同刺激分子配体（ inducible co-stimulator ligand，ICOSL）是另 一种 B7 分子，在 PM 患者肌细胞的表达也显著上调，它通过 与 T 细胞上相应受体 ICOS 的相互作用，起到呈递抗原的作 用，并能辅助记忆 T 细胞克隆扩增［19，20］。 目前一般认为 DM 是由补体介导的微血管病变引起皮 肤和肌肉受累的自身免疫性疾病，典型病理表现为微血管周 围 B 细胞为主的炎性浸润，伴有微血管梗死和束周肌萎缩。 该病的发生也存在 T 细胞免疫机制。Civatte 等［21］对一组具 有 DM 临床表现的患者进行 MHC-Ⅰ类分子的检测，发现几 乎所有存在典型 DM 病理表现的患者肌纤维中都有 MHC-Ⅰ 类分子的表达，尤其在束 周 肌 纤 维 最 明 显，而 在 没 有 典 型 DM 病理表 现 的 患 者 中 也 有 部 分 患 者 束 周 肌 纤 维 中 存 在 MHC-Ⅰ类分子的表达，因而认为束周肌纤维 MHC-Ⅰ类分子 的检测有助于对具有典型临床表现而缺乏典型病理表现的 DM 进行诊断。 近期有研究发现，在 PM 和（ 或）DM 患 者 的 肌 肉 组 织 中，无论是否存在炎性细胞的浸润，都有肌纤维和微血管表
3. 非 经 典 HLA 基 因 遗 传 易 患 性：非 经 典 Ⅰ 类 基 因 HLA-G产物在正常生理条件下具有严格的组织分布，不存在 于正常肌肉细胞内。然而，在 PM 和（ 或）DM 患者 的 肌 纤 维、炎性细胞和毛细血管内均可发现 HLA-G 的产物，它可与 CD8 + 细胞及多肽抗原结合，抑制 T 细胞的免疫活性，从而达 到免疫耐受的作用，保护肌细胞免受细胞毒性 T 细胞的破 坏。HLA-G mRNA 经不同形式的剪接后，至少可产生 7 种同 型异构体（ HLA-G1 ～ G7），其中 HLA-G1 和 HLA-G5 具有较 强的原发和继发免疫抑制作用，可作为肌细胞保护剂进行开 发［9］。肿瘤坏死因子（ TNF）α 是一类重要的具有免疫调节 作用的促炎因子，由主要组织相容性复合体（ MHC）-Ⅲ类基 因编码。Kuru 等［10］研究发现在 PM 和（ 或）DM 患者的肌细 胞中存在 TNFα mRNA 及蛋白质的显著表达，其水平和再生 肌纤维的比例成正相关；而在神经源性肌病和健康人肌细胞
一、环境因素 1. 感染：近期对西尼罗河病毒（ west Nile virus，WNV）合 并肌炎的病例研究发现，患者有肌纤维的坏死、萎缩和神经 纤维 T 淋巴细胞的浸润，但免疫组化并未发现 WNV 抗原的 存在［1］。而对肠 病 毒 及 微 小 病 毒 B19 合 并 肌 炎 的 病 例 研 究，也均未发现病毒的蛋白组分，因此其与肌炎的相关性可 疑［2，3］。 2. 纬度和紫外线强度：研究发现，纬度越低，紫外线照 射越强，DM 的发病率就越高，并且患者血清常存在抗 Mi-2 抗体阳性，这可能和紫外线诱导细胞凋亡增多致使多肽抗原 沉积于皮 肤 有 关［4］；而 先 前 Mierau 等［5］的 研 究 已 发 现 抗 Mi-2抗体与人类白细胞抗原（ HLA）-DRB1*0701 存在显著关 联，并且 HLA-DRβ 链上第 9 位色氨酸残基在抗 Mi-2 抗体产 生的过程中作为共同的表位起着重要作用，这提示紫外线可 能引起遗传易患个体免疫学异常，进而导致患者出现 DM 的 临床表现。 二、遗传因素 1. 基因表达的改变：Zhou 等［6］用 cDNA 微阵列分析发 现，PM 和（ 或）DM 患者肌肉组织中有 2 组共 40 个基因的表 达水平和健康人相比发生明显改变。一组为免疫来源的基 因表达发生上调，包括 HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ、干扰素（ IFN）诱导 蛋白、自然杀伤细胞（ NKC）蛋白、免疫球蛋白（ Ig）和补体等； 另一组为肌肉来源的基因表达则发生下调，包括原肌球蛋白 α 和 β 变异体、肌动蛋白 α3 的快肌亚型、肌钙蛋白 T 的快肌 亚型、肌球蛋白轻链 1 和伴肌动蛋白的 mRNA 等。 2. 经典 HLA 基因遗传易患性：英国 AOMIC 研究小组历