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此文综述了核苷类抗病毒药物的研究开发状况、作用特点及新型核苷类抗病毒药物的研究策略等。
关键词:核苷类药物;抗病毒;人类免疫缺陷病毒;乙型肝炎病毒;前药 中图分类号:R978.7 文献标识码:A 文章编号:1005-1678(2004)01-0044-04The development of nucleoside and nucleotide analogues for antiviralTANG Yan -bo ,LI Zhou -rong(Institute of M edic inal Biote chnology ,Chinese Ac adem y of Medical Sciences /Peking Union Medical College ,Be ijing 100050,China )收稿日期:2003-03-19;修回日期:2003-10-18作者简介:汤雁波(1977-),男,安徽合肥人,在读硕士研究生,主要从事药物合成方面的研究。
核苷类药物作为病毒类疾病的主要治疗药,近年来受到了广泛关注,特别是拉米夫定、阿昔洛韦等高效低毒抗病毒药物的研制成功,为广大患者带来了福音。
然而,临床上使用的抗病毒药物仍然存在毒副作用大、耐药性等问题,另外,诸多病毒类疾病如肝炎、艾滋病等仍缺乏有效的防治手段,这些都预示着抗病毒药物的研究依然是当务之急。
本文从核苷类抗病毒药物的分类、现状以及研究方法入手,简述该类药物的研究进展。
1 核苷类抗病毒药物的分类及研究现状至2002年底,临床用于治疗病毒类疾病的核苷类药物有以下19种:齐多夫定(AZT )、司他夫定(d4T )、扎西他宾(ddC )、拉米夫定(3TC )、阿巴卡韦(ABC )、地丹诺辛(ddI )、泰诺夫韦DF [bis (POC )PMPA ]、碘苷(IDU )、阿昔洛韦(ACV )、泛昔洛韦(VACV )、喷昔洛韦(PCV )、伐昔洛韦(FCV )、更昔洛韦(GCV )、三氟胸苷(TFT )、溴乙烯去氧尿苷(BVDU )、西多福韦(CDV )、阿糖腺苷(Ara -A )、单磷酸阿糖腺苷(Ara -Amp )、Valgan -ciclovir 。
按其临床适应证的不同分为如下几类[1,2],见表1。
表1 核苷类抗病毒药物的分类类 别药 物抗逆转录酶病毒药物齐多夫定、地丹诺辛、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、扎西他宾、泰诺夫韦DF抗肝炎病毒药物拉米夫定、单磷酸阿糖腺苷抗疱疹类病毒药物阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷(IDU )、三氟胸苷、溴乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷抗巨细胞病毒药物更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir1.1 抗逆转录酶和聚合酶抑制剂核苷类抗人类免疫缺陷病毒(HIV)和抗乙型肝炎病毒(HBV)药物一般都是逆转录酶抑制剂或聚合酶抑制剂,这类药物的研究一直是抗病毒药物研究热点[3],近年又有许多新的进展。
泰诺夫韦DF(1)作为HIV感染的治疗药物于2001年被FDA批准上市。
该药可以有效地用于已经过拉米夫定治疗的HIV和HBV感染者,并可用于对拉米夫定产生耐药的病人。
另外,泰诺夫韦DF对HIV感染者有良好的耐受性,而且比目前用于治疗HIV感染的大多数核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)如扎西他定、齐多夫定、司他夫定等产生的细胞毒性都要小[4]。
在临床实验中,552名已经过其他抗HIV病毒药物治疗的病人(HIV RNA水平为400～10000单位/ml)被分为两组,其中一组病人每天服用一次含泰诺夫韦DF300mg的药片,另一组则给以安慰剂。
实验显示,24周后服安慰剂的对照组病人HIV DNA水平没有明显变化,而服泰诺夫韦DF 的病人则下降了-0.61log10,并且没有与药物相关的肾毒性的报道[5]。
为检验泰诺夫韦DF对HBV的抑制作用,Nels on 等[6]观察了20名同时感染了HIV和HB V的病人。
这些病人已经平均使用拉米夫定52个星期(范围在0～270个星期之间)。
每天给这些病人泰诺夫韦DF254mg作为额外用药或联合用药的一部分,连续52个星期观察他们的免疫力参数以及HIV-1RNA和HBV DNA病毒载量。
此外还测定他们的HBV DNA聚合酶的序列以测出与对拉米夫定产生耐药有关的YMDD(酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸)突变的频率。
结果表明,病人的HBV DNA病毒载量下降了4log10,同时丙氨酸转氨酶水平也有显著下降。
阿德福韦(PMEA)是近期研究较多的另一种结构与泰诺夫韦(PMPA)相类似的无环核苷衍生物,对病毒逆转录酶呈现强抑制作用。
PMEA口服生物利用度较低,其口服亲脂性前药bis(POM)PME A(2)作为抗HIV感染药物,在国外完成Ⅲ期临床研究,由于肾毒性问题尚未获得FDA的上市批准,作为抗HB V药物正在进行Ⅲ期临床研究。
细胞培养抗HBV研究结果表明,PMEA和PMPA均表现出长时间的持续效应。
不同时间PME A的ED50为(12±1)μg/ml(24h)、(1.0±0.2) g/ml(48h)和(0.003±0.001)g/ml(9d),PMPA的ED50为(6. 5±1.1)μg/ml(24h)、(0.8±0.1)g/ml(48h)和(0.03±0.02)g/ml(9d),PMEA的抑制HB V持续效果更明显。
临床研究结果显示,无论是单独用药或与拉米夫定同时使用,bis (POM)PMEA对HBV感染均有着良好的治疗效果[2]。
另外,Emtricitabine(3)的抑制HIV活性是拉米夫定的4～10倍,作为新型抗HIV药,在美国已完成Ⅲ期临床研究,等待FDA的审批。
同时,该药对HB V也具有强抑制活性。
Ente-cavir(4)为HBV DNA聚合酶选择性抑制剂,体内半衰期约110 h。
临床研究结果,患者服用Entecavir0.5mg/d,显示出良好的HBV感染治疗效果。
目前,该药的Ⅲ期临床研究正在进行中[7]。
LB80380(5)是LG Life Sciences,Ltd.开发的一种新的无环核苷类抗病毒药,目前已完成Ⅰ期临床实验,进入Ⅱ期临床。
LB80380是LB80317(6)的前药,主要用于慢性和急性HBV感染的病人。
LB80380口服后在细胞内转化为LB80317,然后进一步转化为活性化合物LB80317二磷酸,抑制HB VDNA聚合酶/逆转录酶活性,并掺入病毒DNA链,抑制链的延长。
LB80380在HB V转基因小鼠模型内,口服0.4mg/(kg·d)共计10d可降低HBV载量90%;在土拨鼠肝炎病毒(WHV)感染的土拨鼠肝炎模型内,LB803805mg/(kg·d)口服治疗28d,降低病毒载量6log10单位[8]。
1.2 抗疱疹病毒和巨细胞病毒药物阿昔洛韦是目前治疗疱疹病毒的首选药物,广泛用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身带状疱疹及疱疹性脑炎。
更昔洛韦的L-缬氨酰酯前药Valganciclovir(7)为Roche公司开发的另一抗巨细胞病毒感染新药,2001年通过FDA批准上市。
Valganciclovir口服吸收后在体内被迅速水解为活性原药更昔洛韦发挥疗效,研究结果显示,人口服Valganciclovir的生物利用度(59.4%)是更昔洛韦(6.22%)的近10倍。