成纤维细胞与血液系统恶性肿瘤

摘要肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展中起重要作用。参与这个微环境成分的细胞中，相较于造血系统肿瘤与实体肿瘤癌，癌症相关成纤维（CAFS）却很少受到关注。在这篇综述中，我们主要探讨CAFs参与血液系统恶性肿瘤进展和潜在的靶向癌相关纤维细胞的新的治疗角度。

关键词：肿瘤相关成纤维细胞，间充质干细胞，血液系统恶性肿瘤，肿瘤微环境

一 主要血液系统恶性肿瘤

急性白血病

急性白血病是血液系统恶性肿瘤，起源于早期造血祖细胞和髓细胞（急性髓细胞样白血病 AML）和淋巴机型淋巴性细胞白血病ALL的血统。急性白血病，可以根据细胞遗传学、形态学、免疫表型的标准和骨髓的初步发展来进一步细分。急性白血病易侵入循环系统并且发生扩散。

慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia）

CLL是CD19[1]单克隆扩展、CD5+B细胞携带突变和未突变的免疫球蛋白的可变区基因（IGV）。突变的病例相比未突变的病例预后较好，也包括表达的CD38和ZAP-70的标记。CLL，经常表现为无症状的血淋巴细胞，在淋巴结和骨髓微环境的发展。

滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma）

滤泡性淋巴瘤是一种B细胞性恶性肿瘤，发展次级淋巴滤泡和含有不同比例的中心母细胞和中心细胞。肿瘤细胞侵犯骨髓，在外周血中循环。FL是一种惰性淋巴瘤由淋巴滤泡组成的抗凋亡蛋白Bcl-2表达的肿瘤细胞的逐步渗透[2]。侵入淋巴结可能会较长时间的残余在他们的生理体系结构中。

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma）

HL是一种特殊的，来源于B细胞性的恶性肿瘤，[3] 且不表达B细胞标记物。

其特点就是缺乏肿瘤细胞称为多核分叶状巨细胞。霍奇金淋巴瘤在淋巴结微环境中，分在两种临床病理实体，即经典霍奇金淋巴瘤（ 95%例）和结节性淋巴细胞为主型（5%例）[4]。HL淋巴结是含各种活性细胞，如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞和T细胞。

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）

多发性骨髓瘤是一种单克隆浆细胞恶性肿瘤。它生长在骨髓中，并且会转移到骨。并且有显著的破坏性来影响宿主器官——骨髓。[5]

二 间充质干细胞和癌相关成纤维细胞之间的差异和相似之处

癌相关成纤维细胞（CAFs），在大多数实体肿瘤中较明确的定义。但在起源于间充质干细胞造血系统恶性肿瘤的微环境中，如骨髓和淋巴结，则有较少的定义。在这些疾病中，这些基质细胞通常被称为间质的基质干细胞，即，类似于间充质干细胞，定义为间充质干细胞（MSCs）。然而，白血病相关的骨髓间充质干细胞和经典的实体瘤癌相关成纤维细胞之间进行比较表明，这些类型的细胞有许多共同的表型和功能特征。因此，基于实际原因，CAF和MSC的术语可以互换使用，后者主要强调骨髓间充质干细胞是体外培养后产生的。成纤维细胞的主要功能是胶原的合成和沉积，建立了结缔组织支架[5, 6]。CAFs研究获得一种新的功能性极化转化为生产和释放蛋白酶--消化细胞外基质（如基质金属蛋白酶），释放促血管生成因子来促进微血管形成和转移的分子，并且促进肿瘤细胞迁徙[6]。

骨髓间充质干细胞与成纤维细胞相比具有类似的活动，但是，不同的是，骨髓间充质干细胞（MSCs）选择性地改变免疫细胞功能，主要通过抑制T细胞或树突状细胞的活性。或者通过抑制自然杀伤细胞的杀伤能力。尽管如此，已经解决的中胚层来源的成纤维细胞的免疫调节活性的经典的一些研究已经表明，后者表现为骨髓间充质干细胞[[7, 8]。此外，MSCs可以分化以及成骨细胞，脂肪细胞和软骨细胞的谱系，[9]。最后，在缺乏造血细胞和内皮细胞标志物时[10]，骨髓间充质干细胞表达干细胞标志物（CD73、CD105、CD44、CD90、或CD 29）。

三 成纤维细胞与血液系统恶性肿瘤

在本文的引言部分提到，大多数发表的研究白血病和淋巴瘤微环境基质细胞的作用已经在测试前使用骨髓间充质干细胞体外扩增了几代了。另一方面，由于骨髓间充质干细胞是成纤维细胞的前体，可以知道，骨的成纤维细胞具有类似的功能特性。

对于血液系统恶性肿瘤患者的骨髓成纤维细胞的一些研究支持了这个结论。frassanito从多发性骨髓瘤（MM）患者体内分离了原代骨髓成纤维细胞，这些细胞具有多种CAFS的细胞特征并且促进肿瘤的生长[11]。毛细胞白血病（HCL）是一种慢性B细胞恶性肿瘤，特点是渐进的纤维化过程。主要是由于细嗜银网状纤维的积累。在晚期患者中，可能与胶原纤维[12]并存。糖蛋白结合蛋白，毛细胞白血病细胞聚集，促进HCL患者骨髓纤维化的过程，提高毛细胞白血病细胞源的FGF-2 [13]。这些研究结果表明，毛细胞白血病的骨髓纤维化是由于胶原积累（网状）和非胶原（蛋白）的细胞外基质构成。成纤维细胞与胶原纤维网织红细胞胰岛素和胶原蛋白是密切相关的，但成纤维细胞的数量没有显着增加。[14]。总的来说，这些结果表明，骨髓成纤维细胞是由骨髓微环境合成网状纤维和胶原来激活的。而不是增殖和扩散。

急性白血病中的骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）

骨髓间充质干细胞已经可以从患有B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和急性粒细胞白血病（AML）的病人体内分离，并且进行体外扩增。

骨髓间充质干细胞已经被证明能够抑制急性白血病细胞体外增殖。主要通过抑制恶性细胞的细胞周期的G1期。相反，在给予免疫缺陷小鼠注射急性白血病细胞与骨髓间充质干细胞的结合，后者的细胞加速肿瘤的生长，可能是通过形成癌症干细胞。[15]

Avanzini等人。最近发现骨髓间充质干细胞五MPN患者出23的测试显示，遗传与转化中检测到的异常无关髓细胞。此外，病患骨髓间充质干细胞与健康捐赠者的骨髓间充质干细胞相比会有几个功能缺陷。作者假设在白血病生成时异常基质细胞所扮演的角色。[16]

最后，患者骨髓间充质干细胞急性淋巴或髓系白血病促进生存和肿瘤细胞生长以及耐药。另外功能异常和基因研究已经划定的骨髓间充质干细胞和白血病细胞之间复杂的发展的关系，从不同的研究，还没有划定一个综合的异质性模型结果。

慢性淋巴细胞白血病中（CLL）的骨髓间充质干细胞

从bm-scs CLL患者中进行的研究产生的结果与急性白血病患者获得完全一致，即基质细胞促进生存、迁移和白血病细胞耐药[17, 18]。然而，慢性淋巴细胞白血病中研究已经识别了异常的或者肿瘤细胞的“具体”恶性细胞和基质细胞之间的相互作用机制。

原发性慢性淋巴细胞性白血病的细胞被证明具有一个有限的运输能力为谷胱甘肽合成的XC转运蛋白的低表达胱氨酸。骨髓间充质干细胞，相反，是非常有效的在进口胱氨酸转化为半胱氨酸，释放在肿瘤微环境和被CLL细胞促进谷胱甘肽的合成。高浓度后者分子有效性促进白血病细胞的生存和保护他们免受化疗药物的毒性。基质驱动的保护机制在基质细胞的存在下对致敏的白血病细胞的细胞毒性药物的抑制作用。针对这一生化途径可能是一种很有前途的治疗途径。[19]。

骨髓间充质干细胞和淋巴瘤

在经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和滤泡性淋巴瘤（FL），两种恶性肿瘤疾病中间充质干细胞来源于生发中心的B细胞。骨髓间充质干细胞或纤维母细胞存在于这两种肿瘤微环境中。

cHL是由单核霍奇金细胞和多核霍奇金和里-斯氏细胞（HRS）组成的，起嵌入在一个丰富的微环境中，并且其中包含其他非肿瘤细胞类型的细胞，包括T细胞和B细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、组织细胞/巨噬细胞。成纤维细胞样细胞和相互交叉的网状细胞在结节硬化型胶原带大量出现，它们与里-斯氏细胞也是相关的。[20]

CAFS和多发性骨髓瘤

frassanito等人研究[20]发现在多发性骨髓瘤患者的骨髓样本中癌症相关成纤维表达FSP1，αSMA和FAP。最高比例癌症相关成纤维就是在骨髓瘤患者样本中发现的。同时免疫组化研究发现较多的CAFs与骨髓瘤细胞共存。CAF它表达的细胞标记限制内皮细胞，使得它衍生出多种细胞，例如造血干细胞和间充质干细胞。此外，frassanito等人[20]证明骨髓瘤通过分泌TGF-β激活并聚集成纤维细胞。反过来，CAFs可以变换骨髓基质，主要通过产生胶原和纤维连接蛋白，和通过分泌生长因子（TGF-β，HGF，IGF1）、细胞因子（IL-1、IL-6）和趋化因子（SDF-1α）。TGF-β和来自多发性骨髓瘤细胞的条件培养基激活多发性骨髓瘤中的成纤维，使患者的多发性骨髓瘤内皮细胞和造血干细胞转化为CAF样细胞。frassanito等人[20]利用体内异种移植的MM 5t33小鼠模型，证明了在动物体内注射活化的多发性骨髓瘤成纤维和多发性骨髓瘤细胞可以加速肿瘤生长。而这个速度明显大于只在小鼠体内注射多发性骨髓瘤细胞。最后，frassanito等人[20]发现SDF1αSDF-1/CXCR4的抑制影响MM细胞的迁移、黏附和增殖表明多发性骨髓瘤CAFs通过分泌SDF1 –α募集CXCR4+细胞。

总之，骨髓间充质干细胞和癌相关纤维细胞通过不同的途径促进血液系统恶性肿瘤生长、增值和迁移。

治疗意义

癌相关成纤维最近被作为治疗的靶点。癌相关成纤维与癌细胞之间相互作用的特点是一个前馈回路中各种生长因子、细胞因子及其受体在促进肿瘤的生长和发展中起着重要的作用。例如一方面肿瘤细胞分泌过多的因子如TGF-β1、PDGF、VEGF、FGF-2、IL-6、IFN-γ，TNF, MMPs，来参与成纤维细胞激活，而另一方面CAFS产生同样的分子反过来会影响肿瘤的侵袭。在这样的情况下，可以通过使用拮抗剂或特异性抗体作用于目的的生长因子及其受体，在某些情况下，可同时作用于肿瘤细胞和CAFS。[21-23]

而最近发现靶向的癌症相关成纤维着重转向于特殊的整合蛋白，已被发现是由肿瘤细胞和成纤维细胞表达的，并且这参与了肿瘤的恶化。[24]特别是，最近的一项研究表明，整合素αVβ6触发导致CAFs增殖，从而增加胃癌转移[25]。此外，人类的治疗性抗体264rad，结合αVβ6并抑制其功能。同时已被证明通过抑制TGF-β介导的的活化癌相关成纤维细胞，并通过减少纤维连接蛋白和αSMA在间质成纤维细胞上的表达，以此来延缓肿瘤生长，[26]。因此，抑制整合素αVβ6的表达可能为未来治疗癌症提供新的方法。

另外，姜黄素也可以可干扰的动态互动关系研究及头颈部肿瘤细胞[27]。具体来说，姜黄素减少与肿瘤侵袭及EMT从而减少炎症介质的释放。这些数据证实，在临床应用中的潜力，强调提高姜黄素制剂的体内输送的需要。

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