n 重要的 DNA 损伤修复蛋白
n BRCA 基因产物的缺乏与散 发性或遗传性恶性肿瘤的发 生有关
Courtesy: Myriad Genetics. Inc
国家汽车产业政策的相继出台和落实 ，势必 对汽车 消费起 到了拉 动作用 ；而银 行汽车 消费信 贷的推 出和实 现，则 是汽车 消费市 场快速 成长和 发展不 可或缺 的重要 手段。
蛋白酪氨酸激酶抑制剂 丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂 PI3K-AKT-mTOR信号通路 MAPK信号通路
q 肿瘤新生血管生成
q 胞外基质
q 细胞周期
q 细胞凋亡 q DNA损伤修复系统 q 泛素化-蛋白酶体系统 q 表观遗传修饰系统 q 肿瘤代谢 q 肿瘤疫苗
国家汽车产业政策的相继出台和落实 ，势必 对汽车 消费起 到了拉 动作用 ；而银 行汽车 消费信 贷的推 出和实 现，则 是汽车 消费市 场快速 成长和 发展不 可或缺 的重要 手段。
GDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展 ——Phase II report from 2011 AACR annual conference
n 36例基底细胞癌病人，24例每日150 mg GDC0449口服给药，其他12例给予安慰剂
n GDC-0449给药组比对照组肿瘤体积显著减小 n GDC-0449预防新的肿瘤的发生 n 多发性基底细胞癌的高危患者，有效的药物治
基底细胞癌患者
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GDC-0449治疗晚期基底细胞癌
n Phase I study
q 33例原位或转移的晚 期基底细胞癌患者
AZD2281*** Metastatic breast cancer
advanced ovarian cancer;
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罕见肿瘤(Orphan tumor)
罕见肿瘤(Orphan tumor)：发病极低(<200,000)，少获得研究资助
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分子靶向药物的十年启示——
罕见肿瘤治疗
(Orphan tumor)
nHedgehog抑制剂（基底细胞瘤） nPARP抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）
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靶向HER2的单克隆抗体——Herceptin
n 靶向HER2的单克隆抗 体——首个用于临床的 分子靶向药物
n 首次于1998年被FDA批 准用于HER2阳性的转 移性乳腺癌的治疗
n 单药或与细胞毒类药物 Taxol联合用于转移性乳 腺癌的一线治疗
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慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL
n 第9号染色体上的Abl原癌 基因与第22号染色体上的 Bcr基因相互易位形成融 合基因，引起蛋白激酶持 续性激活
n 90%以上慢性粒细胞性白 血病患者骨髓细胞中存在 特征性的费城染色体
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靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevec
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靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449
n 阻断Hedgehog-ligand细胞表面受体 PTCH 和/或 SMO n Cruis和Roche联合研发 n 自2009年2月起开始临床II期研究，单药给药用于晚期
qபைடு நூலகம்GDC-0449单药口服 给药
q PR(16/33) , CR(2/33), SD (11/33), PD (4/33)
Von Hoff et al, N Engl J Med, 2009
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恶性黑色素瘤与B-RAF
n 丝-苏氨酸激酶, 是RAS通路下游MEK 的主要激活因子 n 60％的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变 n 90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变
缬氨酸 谷氨酸
Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004
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B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤
PLX4032
n Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E 突变体的抑 制剂
n 口服有效，目前处于临床III期研究
n 对80%B-RAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者有效
Flaherty et al. N Eng J Med, 2010
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疗来代替多次手术，可避免手术导致的毁容
AACR , 2011
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BRCA与乳腺癌
BRCA mutation cancer risk
潜在问题——耐药性产生
n40%患者使用8-12个月后产生显著耐药 n耐药机制一：通过COT 激活MEK n耐药机制二：通过RTKs例如PDGFRβ 代偿MEK下游信号通路
Johannessen et al, Nature, 2010 Nazarian et al, Nature, 2010 Solit and Sawyers, Nature, 2010
Cancer Lymphoma, Leukemia Pancreatic, thyroid, colon, NSCLC Breast, ovarian, NSCLS Melanoma, thyroid, colorectal NSCLC, glioblastoma, colon, pancreas CML Glioma, GIST GIST Myeloma ALCL Colon, breast
q口服用药 q专一性强 q毒副作用小 q对正常细胞影响很小
2001年5月FDA批准 Gleevec上市，用于治 疗慢性粒细胞白血病
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Thyroid
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乳腺癌与HER2
n 受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一 n 调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化 n 在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达
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分子靶向抗肿瘤药物十年
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q 静息和激活两种状态
q 细胞分泌的Hedgehog抑制靶细胞 表面受体Patched (Ptch)，从而削 弱后者对效应分子Smoothened (Smo)的抑制作用
q 在早期发育过程中调节细胞的生 长和分化，但在健康的成年人中 呈静息状态
n 调控异常
q Hedgehog通路信号分子的突 变可导致部分肿瘤的恶性生长， 包括儿童最常见的脑部恶性肿 瘤髓母细胞瘤以及许多成年人 肿瘤，尤其是基底细胞癌
细胞毒
分子靶向肿瘤药物
Gleevec Avastin
20211011
Iressa
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分子靶向抗肿瘤药物主要分类
q 细胞信号转导
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