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组织因子介导的促凝机制增强，生理抗凝机制下调以及纤溶系统功能抑制是脓毒症凝血功能障碍发生的主要机制。

针对凝血系统功能障碍的不同机制给予针对性的药物治疗，对改善脓毒症病人的预后可能有益。

【关键词】脓毒症；凝血功能障碍中图分类号：R6文献标志码：ANew opinion of coagulation disorders resulted from severe sepsis ZHANG Zhi-dan.Department of Intensive Care Unit,the First Affiliated Hospital of China Medical University，Shenyang110001,ChinaAbstract Sepsis is almost invariably associated with coagulation disorders.The mechanisms underlying septic coagulopathy including tissue factor induced enhancement of procoagulation,down-regulation of physical anticoagulation pathway and inhibition of fibrinolysis.Appropriate pharmacotherapy aiming directly at different mechanisms of septic coagulopathy may be effective for severe sepsis patients. Keywords sepsis；coagulation disorders过度的炎性反应和凝血功能障碍是脓毒症最根本的病理生理改变。

凝血功能障碍贯穿于脓毒症的整个病理过程，是脓毒症发生发展及预后的关键因素［1］。

不同的脓毒症病人其凝血功能障碍的程度不一，轻者表现为亚临床的凝血系统活化（血液高凝状态），重者则表现为全身凝血系统活化，大量凝血酶及纤维蛋白形成，最终导致血小板及凝血因子的消耗以及弥漫性血管内凝血（DIC）［2］。

这种凝血功能的紊乱，尤其是脓毒症性DIC，是判断严重脓毒症病人临床结局的重要的独立的预测因素，值得临床医生给予充分的关注［3］。

而了解脓毒症凝血功能障碍的发生机制，对脓毒症病人的治疗至关重要。

在脓毒症病人中，病原微生物及其所引发的全身炎性反应通过不同的途径驱动纤维蛋白的形成与沉积，包括上调促凝途径、下调生理抗凝机制及抑制纤溶途径［4］。

1促凝途径的上调组织因子（TF）是启动外源性凝血途径的重要因素。

脓毒症病人血浆TF水平明显升高，并同时伴有其他凝血系统活化标志物的浓度增高［4-5］。

如通过不同的方式抑制TF 途径就能够防止凝血异常（包括纤维蛋白在组织内的沉积）的发生，并能够降低脓毒症动物模型的病死率［4-6］。

因此。

异常的TF表达是脓毒症所致凝血功能障碍的关键环节。

但是，关于脓毒症中TF的细胞来源仍处于争论之中。

体外研究中一直显示内皮细胞（ECs）和单核吞噬细胞在脓毒症多种刺激因素作用下能够合成TF，并提供凝血系统启动以及扩增的细胞膜表面，最终导致细胞微环境内纤维蛋白的形成，从而发挥促凝作用［4，7］。

但大多数动物体内研究中均未发现ECs生成TF的现象［4，6］。

缺失TF基因的ECs对脓毒症小鼠凝血系统的活化也无明显作用［6，8］。

因此，排除了ECs作为脓毒症TF的主要细胞来源。

受炎症激活的中性粒细胞、嗜酸细胞以及活化的血小作者单位：中国医科大学附属第一医院重症医学科，辽宁沈阳110001E-mail：zhidan_zhang2002@板也可以合成TF，但这些细胞是否是脓毒症中异常表达TF 的主要细胞来源仍存在争论［9-12］。

这些细胞可能通过与单核细胞TF阳性微粒相结合或其他间接途径参与脓毒症凝血系统的激活。

尽管上述细胞可能有助于体内TF的异常表达，但越来越多的研究显示，活化的单核细胞-巨噬细胞是脓毒症中凝血系统活化的主要触动因素。

动物研究显示，在脓毒症DIC中常发生纤维蛋白沉积的器官包括（肺脏、肾脏、肝脏、脾脏及大脑）中可以见到TF表达的异常增高，并且仅在微循环单核细胞以及组织中浸润的巨噬细胞中可以检测到这种TF的表达增高［4，6-7］。

如果选择性造成造血细胞TF基因表达缺陷或骨髓细胞TF基因缺失，则可以抑制内毒素（LPS）所致的凝血及炎性反应，并降低脓毒症小鼠的死亡率［8］。

同样，在接受低剂量内毒素刺激的健康志愿者、脓毒症、多器官功能障碍综合征（MODS）以及急性呼吸窘迫综合征（ARDS）病人中均可见到单核细胞-巨噬细胞TF表达增加。

进一步研究显示，微粒组织因子活性水平与脓毒症凝血系统的活化密切相关［13］。

微粒是从活化或凋亡的细胞释放出的细胞膜小囊泡，能够通过特殊的受体（例如白细胞表面的PSGL-1及活化血小板或内皮细胞表面的P-选择素）与其他细胞相结合，使得受体细胞促发及扩增凝血系统活化反应［4］。

在脑膜炎球菌脓毒症病人及低剂量内毒素刺激的健康志愿者体内已经检测到单核细胞来源的TF 阳性微粒水平增高［14］。

除此之外，在脓毒症动物模型中不仅可以见到单核细胞-巨噬细胞表达TF水平增高，在一些组织细胞如肺脏和肾脏上皮细胞以及大脑星形胶质细胞中也可见到TF表达增加［4，6］。

因此，可以推论在器官实质细胞中TF表达上调对脓毒症的凝血系统活化有促进作用。

2生理抗凝机制的下调生理情况下，内皮细胞表面可表达多种参与生理抗凝途径的物质，包括血栓调节蛋白（TM）、内皮细胞蛋白C受体（EPCR）、蛋白S（PS）、组织因子途径抑制剂（TFPI）以及肝素样蛋白聚糖硫酸类肝素等。

由于内皮细胞在脓毒症宿主反应中发挥重要作用，并且是病原微生物以及炎性介质作用的最终靶点。

因此，内皮细胞生理抗凝机制的异常表现尤其是蛋白C途径成为脓毒症中凝血系统功能障碍所关注的焦点。

TM是存在于内皮细胞表面与凝血酶结合的抗凝辅因子，通过凝血酶介导的蛋白C和组织因子途径抑制剂（TAFI）活化，发挥对抗血栓形成、纤溶、炎性反应和细胞凋亡的保护作用。

炎性介质能够使体外培养的内皮细胞TM 及EPCR表达下降及PS分泌减少［15］。

脓毒症动物血浆可溶性TM及EPCR水平增高，表明炎性介质在体内具有对内皮细胞的损伤活化作用，影响了内皮细胞生理抗凝作用的发挥［15］。

脓毒症病人血浆可溶性TM与EPCR水平增高，并与疾病严重程度和不良预后密切相关［16］。

蛋白C抗凝系统在脓毒症DIC的发生中占有重要的地位。

凝血酶与内皮细胞表面TM相结合，激活循环的蛋白C 酶原，生成活化蛋白C（APC）。

APC与其辅因子PS共同作用，通过蛋白水解的方式裂解凝血途径中重要的辅因子FVa和FⅧa，发挥抗凝作用。

EPCR不仅能促进蛋白C的活化，同时也作为APC的受体，与APC相结合后能够放大APC的抗凝及抗炎活性。