抑 制剂 有 咪唑类 和三 唑类 ， 应 用广 泛 ， 而其他 类型 的
康唑、 伏 立康 唑和 泊 沙康 唑 ） 的 耐药 机 制 进 行 综 述 ，
以期 为 临床抗 烟 曲霉治疗 提 供借 鉴 。 目前 ， 烟 曲霉 对 唑类 抗 真 菌药 物 的耐药 机 制 主 要包 括 ： ①天然 耐 药 ， 也 就 是环 境 中耐 药 ， 决 定 于 菌
死 率高 ， 已成 为该 类患 者最 常见 的死 亡原 因［ ３ ］ 。 根据 ２ ０ ０ ８年 美 国感染 病协会 （ Ｉ ＤＳ Ａ） 公 布 的 曲 霉 病治疗 指 南 ， 对 于侵 袭性 肺 曲霉 病 ， 尤其 是威 胁生 命 的严 重感 染 ， 首 选伏 立康 唑 ； 对 于慢 性空 洞型 肺 曲 霉病、 变 应性 支气 管 肺 曲霉病 和变 应 性 曲霉 鼻 窦炎 应 首选伊 曲康 唑 ］ 。但 随着 唑类抗 真菌 药物 的推 广 应用， 曲霉对 其耐 药 的报道 逐渐增 多 ， 且烟 曲霉 对氟 康 唑和酮 康 唑呈现 天然 耐药 ［ ４ ］ 。探 讨其 耐药 机制 对 于 防止耐 药性 的产 生 、 寻 找更 有 效 的抗 真菌 药 物 具 有重 要 意义 。现就 烟 曲霉对 唑 类 抗 真 菌 药 物 （ 伊曲
中 国感 染 与 化 疗 杂 志 ２ ０ １ ３年 ３月 ２ ０目第 １ ３卷 第 ２期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｉ ｎ ｆ ｅ ｃ ｔ Ｃ ｈ ｅ ｍｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ，Ｍａ ｒ ．２ ０ １ ３ ，Ｖｏ ｉ ．１ ３， Ｎｏ ．２
１ ５ ５
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综 述
・
烟 曲霉对 唑类 抗真 菌 药物 的耐药 性
感染 的烟 曲霉本 身 对 唑类 抗 真 菌 药物 敏 感 ， 在 长 时 间治疗 过 程 中产 生 的 耐药 性 ＿ １ ］ 。此 外 ， 烟 曲霉 生 物 膜 的形 成 也是对 唑类 药物 产生 耐药 的重要 机制 ｌ ＿ ５ ＿ ６ ＿ 。
一
Hale Waihona Puke 、天 然耐药 的机制
有研 究 显示 ， 在 对 唑 类耐 药 的烟 曲霉 感染 患 者
张 明 ， 孙 文逵 ， 施 毅
关键词 ： 唑类抗菌药物 ； 烟 曲霉 ； 耐 药 性 中图分类号 ： Ｒ ３ ７ ９ ． ６ 文献标志码 ： Ａ 文章编 号： １ ０ ０ ９ — ７ ７ ０ ８ （ ２ ０ １ ３ ） Ｏ ２ — ０ １ ５ ５ — ０ ５
Ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ Ａｓ ｐ ｅ ｒ ｇ ｉ ｌ ｌ ｕ ｓ ｆ ｕ ｍｉ ｇ ａ ｔ ｕ ｓ ｔ ｏ ａ ｚ ｏ ｌ ｅ ａ ｎ ｔ ｉ ｆ ｕ ｎ ｇ ａ ｌ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｓ
杀 菌药 物 （ 如 哌 嗪类 、 吡 啶类 ） 应 用 则 相 对 较 少嘲 。
唑类 药 物是 唯一 既用 于农 业 又用 于临床 的抗 真菌药
种 的遗 传 特性 ， 即 患者 所 感 染 的 烟 曲霉 本 身 已经对
唑类抗 菌 药物产 生 耐药性 ； ② 获得性 耐药 ， 即患者所
物， 值得 注意 的是 ， 在农业 中唑类杀 菌剂 的应用 浓度
中， ６ ４ 治疗 前 ３个 月无唑 类抗 真菌药 物治 疗史 ， 说 明所感 染 烟 曲霉 的耐 药性 是在环 境 中产生 的 ］ 。烟 曲霉在 自然 界 中广 泛 分 布 ， 存 在 于土 壤 、 发 霉 谷物 、 有机坏 死物 、 饲料等 中 ］ 。环 境 中的耐 药 烟 曲霉 经 复制并 在空 气 中传播 ， 患者 通 过 吸 人 寄生 在 环 境 中 的 曲霉 孢子 而感 染 ， 临 床上 可 能 面 Ｉ 临着 唑 类 抗 真 菌 药物治 疗失 败 ， 这 给我 们带 来 了巨大 的挑 战 。 唑 类 杀菌 剂 是 一种 去 甲基 抑 制 剂 ， 通 过抑 制 细 胞 色素 Ｐ ４ ５ ０的羊 毛 甾醇 １ ４ 一 一 去 甲基 酶而抑 制真 菌 麦 角 甾醇 的生 物合 成＿ ８ ］ 。农业 中最 主要 的去 甲基化
为 临床应 用浓 度 的 ３ ５ ０倍 ］ ， 这可 能 是 导致 环 境 中
烟 曲霉对 唑类 杀 菌 剂 产生 耐 药 的促发 因素 。 目前 ，
荷兰 、 西班 牙 、 法 国、 挪威 、 英 国和 比利 时等 均有 由于
基金项 目： 国 家 自然 科 学 基 金 （ ８ １ ２ ７ ０ ０ ６ ４ ） 。 作者单位 ： 南 京 大 学 医 学 院 临床 学 院 （ 南京军 区南京 总医院） 呼 吸
ＺＨＡＮＧ Ｍｉ ｎ ｇ，ＳＵＮ Ｗｅ ｎ ｋ ｕ ｉ ，ＳＨ Ｉ Ｙ ｉ ． （ Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｒｅ ｓ ｐｉ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ ａ ｎ ｄ Ｃｒ ｉ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ａ ｒ ｅ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ，
Ｃｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ｏ ｆ Ｎａ ｎ ｊ ｉ ｎ ｇ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ，Ｎａ ｎ ｊ ｉ ｎ ｇ ２ １ ０ ０ ０ ２，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
近年来 ， 随着 免 疫 抑 制 治疗 、 化疗、 骨髓 移植 和 实体器 官移 植 的增 加 ， 侵 袭性 真 菌 感 染 的发 病率 也 随之上 升 。对人 类 有 致病 作 用 的真 菌 主要 有 曲霉 、
念 珠菌 、 新 型 隐球 菌 、 毛 霉 等 ］ ， 在 曲霉感 染 中 以烟 曲霉最 为 常见ｌ ２ ］ 。 由烟 曲霉 引起 的侵袭 性 曲霉 病病
与危重症医学科， 南京 ２ １ ０ ０ ０ ２ 。
农业 中广 泛应用 唑 类 杀 菌剂 ， 而导 致 烟 曲 霉对 唑 类 药物耐 药 的报道 。 Ｓ ｎ ｅ ｌ ｄ ｅ ｒ ｓ 等［ １ 妇分别对 医 院 内环境 、 医 院外 土 壤 和花 园的肥料 与 种 子 中 的烟 曲霉进 行 药 敏 分析 ， 发 现从 土 壤 中分 离 的烟 曲霉株 对唑类 抗真 菌药 物全部