恶性黑色素瘤的治疗 概 述 恶性黑色素瘤(Malignant melanoma)是发生于来源于神经嵴的黑素细胞的恶性肿瘤。最常发生于皮肤，也可发生于口腔、消化道、生殖系统的粘膜，眼球的睫状体、虹膜、脉络膜，脑膜的脉络膜等处。约90％的恶性黑色素瘤发生于皮肤，如能早期发现、早期诊断、早期正确治疗，很多病人可以治愈。但本病恶性程度高，对肿瘤的直接刺激可引起肿瘤转移，易于发生血行播散，预后差。
一、发病情况 恶性黑色素瘤好发于白色人种，在我国和日本的发病率较低。其发病率占全部恶性肿瘤的1％～3％，呈逐渐上升趋势，在过去的40-50年间其发病率每10-15年便增加一倍。除女性肺癌外，没有一种肿瘤有如此快的增长速度。其死亡率每年呈5％递增。澳大利亚的昆士兰地区和美国西南部地区是恶性黑色素瘤高发地区。恶性黑色素瘤好发于成年人，中位就诊年龄为50—55岁，男女性别比为1：1，男性者多发生于躯干和头颈部，女性者多发生于肢体上。恶性黑色素瘤的确切病因尚不清楚。日光(紫外线B)是一个重要的环境因素。就宿主而言，原先的病损(如发育不良痣、良性痣)、皮肤表型(蓝眼睛、红色或金色头发)、太阳灼伤引起水泡的病史(尤其在儿童期)、过度暴露于日光下、恶性黑色素瘤家族史及个人恶性黑色素瘤史是发生恶性黑色素瘤的重要危险因素。特殊基因的突变(尤其是CDKN2A／p16)在家族性恶性黑色素瘤中起重要作用。
二、病理特征 皮肤恶性黑色素瘤主要有以下4种病理类型：①浅表播散型，约占70％；②结节型，约占15％，预后最差；③雀斑样型，约占10％，预后最好；④肢端雀斑样型，约占3％一5％。
由于恶性黑色素瘤的浸润深度与淋巴结转移率、手术治愈率密切相关，为了正确估计预后，1969年Clark等提出了镜下肿瘤浸润深度的检测方法，将其分为5度：I度：肿瘤局限于表皮的基底膜内(原位恶性黑色素瘤)；Ⅱ度：肿瘤侵及真皮乳头层，但未达真皮乳头与网状层交界；Ⅲ度：肿瘤侵满真皮乳头层并在其内扩展，但未超出真皮网状层；Ⅳ度：肿 瘤穿透真皮网状层，但未达皮下组织；V度：肿瘤侵达皮下组织。 1970年Breslow提出用目镜测微器直接测量肿瘤厚度来估计预后的方法，将肿瘤厚度分为≤0.75mm、0.76—1.50ram、1.51～4.00mm、>4．00ram几档。由于Clar的浸润深度检测法带有一定的主观性，而Breslow的厚度检测法比较客观，因此后者较受推崇。
三、鉴别诊断 恶性黑色素瘤约60％是由黑痣恶变来的。将恶性黑色素瘤与各种痣，尤其是发育不良痣，鉴别开来是有一定难度的。原先应用的ABCD征象现可扩展为ABCDEF征象：痣的不对称性(Asymmetry)、边缘(Border)不规则、颜色(Colour)变化、直径(Diameter)大于6ram、演变(Evolu·tion)(临床改变)和危险因素(risk Factor)(金发、皮肤白皙、发育不
良痣综合征、痣数量多等)。 恶性黑色素瘤临床主要转移部位为皮肤、皮下组织、淋巴结、肺脏、肝脏、脑、骨等。
四、分 期 目前临床上常用的美国癌症协会(AJCC)制定的TNM分期标准是在clark和Bresl0W标准的基础上建立起来的，并随临床经验的积累进行逐步调整。
1.TNM分期：(UICC,1997) T—原发肿瘤（在手术后根据病理结果评定） PTX原发肿瘤不能确定（原发肿瘤切除而未作病理检查者） PT0未发现原发肿瘤 PTis原位黑色素瘤（clark Ⅰ级）（非典型黑色细胞增生，产生黑色素细胞间变，但无侵袭性恶性病变）
PT1肿瘤厚度≤0.75mm，侵犯真皮乳头层（clark Ⅱ级） PT2肿瘤厚度0.75-1.5mm和/或侵犯真皮乳头层，网状层的交界处。 PT3肿瘤厚度1.5-4.0mm和/或侵犯网状层（clark Ⅳ级） PT3a肿瘤厚度1.5-3mm PT3b肿瘤厚度3-4mm PT3a肿瘤厚度>4mm和/ 或侵犯皮下组织（clark Ⅴ级）和/或在原发肿瘤周围2cm内有位性病灶
PT4a肿瘤厚度>4mm和/或侵犯皮下组织，PT4b在原发肿瘤周围内有位性病灶
注：当肿瘤厚度与clark分级不相符时则根据发现较差的PT分级 N—区域淋巴结 Nx对区域淋巴结不能确定 N0无区域淋巴结转移 N1任何区域淋巴结转移最大直径≤3cm N2任何区域淋巴结转移最大直径>3cm和/或原发肿瘤与区域淋巴结间有转移结节
N2a区有淋巴结转移最大直径>3cm N2b原发肿瘤与区域淋巴结间有转移结节 N2c上两者同时存在 注:原发肿瘤域淋巴结间有转移是指在原发肿瘤周围2cm以外，但未超越区域淋巴结的皮肤或皮下组织的转移
M—远处转移 MX对远处转移不能确定 M0无远处转移 M1有远处转移 M1a有皮下或皮下组织转移 M1b内脏转移 2.临床分期 Ⅰ期 PT1 N0 M0 Ⅱ期 PT3 N0 M0 Ⅲ期 PT4 N0 M0 任何T N1-2 M0 Ⅳ期 任何T 任何 NM1 五、治疗原则与策略 (一)外科治疗 手术是恶性黑色素瘤的主要治疗手段。因本病的恶性程度高，易于转移，故当临床怀疑为恶性黑色素瘤时，不要直接在肿瘤部位做局部活检，而应将整个原发病灶连同周O．5—1．0cm的正常皮肤和皮下脂肪整块切除，因为任何刺激均能引起肿瘤发展和播散。如果病理证实为黑色素瘤，应尽快酌情补充广泛切除，手术切缘的宽度取决于原发肿瘤的浸润深度。
1992年NIH基于前瞻性研究的结果推荐手术边缘的宽度 NIIt推荐的原发黑色素瘤切除边缘 原位恶性黑色素瘤 0.5 <1．O 1 1.0 1-2 1.0-2.0 2 >4．O 2-4 但目前的趋势是手术边缘越来越小，以减少植皮的需要。国内目前对病期较晚者的手术范围仍较大。对Ⅳ期病人有肺脏、胃肠道、骨或脑的单发转移灶者可进行姑息性切除，有时可获得较好的长期生存。
区域淋巴结清扫是一项有效的分期措施。但在I、Ⅱ期病人，预防性、治疗性淋巴结清扫术作用甚微，多项前瞻性随机试验并未显示出对生存有何益处。但研究提示：淋巴造影或前哨淋巴结活检对肿瘤中等厚度及有隐匿淋巴结转移者可能有效，若发现异常则进行区域淋巴结清扫可能对预后有益。对Ⅲ期病人则需进行治疗性区域淋巴结清扫术，虽无随机分组
研究证实此方法是否可以改善生存，但回顾性资料显示治疗性淋巴结清扫术的姑息作用是肯定的。对Ⅳ期病人有远处淋巴结转移者需进行姑息性区域淋巴结清扫术。
(二)放射治疗 恶性黑色素瘤对放射治疗不敏感。但分次大剂量放疗与传统的每周5次，每次2Gy放疗方式相比有较好疗效。因此当病变位于放射耐受组织时可考虑放疗。对I、Ⅱ期病人，除病人拒绝手术或一般状况差不能手术外，极少用放疗治疗原发灶，而且根治术后不需进行术后放疗。对病变位于头面部且病变厚或年龄小，因手术可极大影响面容而拒绝手术的病人，
可考虑放疗。对不能手术的局部晚期、转移或复发的恶性黑色素瘤病变也可进行放疗，尤其适用于有骨转移或脑转移者。此外，快中子治疗也是一种有效的治疗方法。
(三)化学治疗 恶性黑色素瘤对化疗药物不太敏感。单药治疗晚期恶性黑色素瘤有效率多不超过20％2—3药联合有效率有不同程度的提高。化疗主要作为Ⅲ期病人术后辅助治疗和Ⅳ期病人的姑息性治疗手段，可单独应用或与细胞因子联合应用，进行生物化学治疗。
(四)生物治疗 少数恶性黑色素瘤可以自然消退，使人们想到免疫机制的作用。生物治疗就是通过调动机体的免疫能力，发挥杀灭体内残存肿瘤细胞的作用。主要分为细胞因子、继承性细胞免疫、单克隆抗体及其偶联物和肿瘤疫苗四种。常用的细胞因子是干扰素(IFN)和白介素-2(IL-2)，主要用于Ⅱ、Ⅲ期病人的术后辅助治疗和Ⅳ期病人的姑息性治疗。
(五)生物化学治疗／化学免疫治疗 近年来人们对免疫治疗和细胞毒药物化疗联合治疗黑色素瘤进行了较多研究，取得较为令人满意的效果。二者进行合理联合的原因主要有：据报道，化疗与免疫治疗有协同作用或相加作用；两者作用机制不同，毒性不相叠加，而且不产生交叉耐药。
综上所述，根据恶性黑色素瘤的分期治疗原则分为：①原位癌：距肿瘤边缘O.5-1cm切除肿瘤，保证镜下切缘阴性，不作淋巴结清扫及其他辅助治疗。②I期：T1距肿瘤边缘1cm根治性切除，T2切缘需更宽，但不超过2cm，不需要作选择性淋巴结清扫，可进行淋巴造影或前哨淋巴结活检，不作其他辅助治疗。③Ⅱ期：T3距肿瘤边缘3 cm根治性切除，作预防性淋巴结清扫或淋巴造影或前哨淋巴结活检，作生物治疗或化疗。④Ⅲ期：距肿瘤边缘3—5cm根治性切除，作根治性淋巴结清扫和生物治疗，国内多推荐作术后化疗。⑤Ⅳ期：以化疗和生物治疗为主，可进行局部放疗和减症手术，单发转移灶者可进行姑息性切除。
六、药物治疗与综合治疗的关系 黑色素瘤恶性程度高，对原位癌及I期病人单行手术治疗即可，对Ⅱ期及Ⅱ期以上的病人需进行综合治疗。黑色素瘤的药物治疗包括生物治疗、化学治疗和生物化学治疗。生物治疗——尤其是细胞因子治疗，作为术后辅助治疗或Ⅳ期病人的姑息治疗方式，可提高总有效率，在某些病人可延长无病生存期和总生存期。化疗主要用于转移性(Ⅳ期)黑色素瘤的治疗，可单独应用，也可与其他治疗方式(如姑息性肿瘤切除、放疗和生物治疗)联合，以提高疗效。对部分病变局限于肢体的病人可应用化疗药物进行隔离肢体灌注，以提高局部控制率。生物治疗与化疗合理结合形成的生物化学治疗在转移性黑色素瘤的治疗中也有较好疗效。
七、药物治疗新进展 (一)替莫唑胺(Temozolomide) Temozolomide是一种新型的烷化剂，通过与DTIC相似的机制发挥作用。Temozolomide口服后100％被吸收，并可静脉应用，可在体内转化为MTIC(DTIC的活性代谢产物)。与DTIC相比，Temozolomide可通过血脑屏障，因此对脑转移病变有效。最近的随机试验比较发现：晚期恶性黑色素瘤病人应用DTIC和Temozolomide治疗对生存的影响并无差异。但在应用Temozolomide过程中或之后脑转移发生率有减低趋势。Ⅱ期临床试验显示总生存率22％，包括5％CR，对脑转移者有效。多次给药或每日给药可克服耐药机制。
Temozolomide用于Ⅳ期恶性黑色素瘤病人，尤其是伴有脑转移者。具体用法用量为150mg(m²·d)，口服第1—5天，若无明显骨髓抑制毒性在第22天提高剂量至200mg／(m²·d)，口服5天，以后每28天一个周期继续口服，直到无效或毒性不能耐受。该药耐受性良好，可有3-4度骨髓抑制，用药过程中需监测血象。目前正在进行多项Temozolomide联合其他化疗药物和／或细胞因子的方案的临床试验。
(二)紫杉类药物 紫杉醇、多西紫杉醇是目前研究较多的抗微管解聚药物。在小型Ⅱ期临床试验中显示抗恶性黑色素瘤活性，有效率低于20％。一项紫杉醇联合卡铂治疗转移性黑色素瘤的Ⅱ期临床试验中，应用紫杉醇175mg／m。静脉滴注3小时，卡铂剂量为AUC 7、5，静脉滴注30分钟，有效率20％。另一项多西紫杉醇与DTIC联合作为一线方案治疗转移性黑色素瘤的Ⅱ期临床试验中，应用