药物基因组学与个体化给药一、药物的疗效与不良反应因人而异众所周知，不同患者对药物的疗效与不良反应不一样。

研究表明，以选择性环氧化酶-2抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效仅为80%，抗抑郁药的有效率为62%，抗哮喘药和抗心律失常药的有效率分别为60%，抗糖尿病药的有效率为57%，抗急性偏头痛药的有效率为52%，预防偏头痛药的有效率为50%，抗HCV药的有效率为47%，抗尿失禁药的有效率为40%，抗阿茨海默症药的有效率仅为30%，而抗肿瘤药的有效率更低，仅为25%；同时，各种药物不良反应的发生率也相差很大，有的人仅仅接触极微量青霉素即发生过敏反应性休克，有的甚至死亡，而更多的人则无不良反应。

此外，更多的现象是同一剂量，有些人表现为无效，有的人甚至中毒。

反之，如欲达有效治疗作用，不同人群服用华法林的剂量可相差20倍！而接受同一剂量时的血药浓度则可相差30~50倍！[1]众所周知，有许多因素可以影响到患者对药物的反应。

内在因素诸如年龄、性别、种族/民族、心理状态、疾病、脏器功能不全以及其他生理学变化，如妊娠、哺乳等；外源性因素如吸烟、饮食、并用药物等亦可。

此外，由基因编码的各种药物代谢酶、转运体、受体、离子通道等的多态变异性与其他因素如并用药物或疾病状态间的相互作用，均可显著影响到个体患者用药后的利/弊比。

如Phillips等[2]，早在2001年就对1995~2000年发表的18个药物不良反应的研究和1997年1月至2000年8月发表的22个药物不良反应与药物代谢酶等位基因变异间关系的研究，进行了系统评价。

发现在美国临床应用最多的、分属19个系统、55个类别的200个药物中，发生不良反应最多的有27个药物，其中16个(59%)所致不良反应与至少一种药酶的基因变异相关；此外，还分析鉴定出22种药酶、约250个等位基因参与了上述药物不良反应。

可见，当应用基因组学的理论来处理上述问题时，即可实现真正意义的“量体裁衣”式的个体化给药，即予以“适当的患者，适当的药物，适当的剂量和适当的时间”，才能充分发挥药物的效应，减少不良反应及降低医疗费用。

换言之，基因组学是实现个体化给药的核心支柱。

二、药物基因组学(Pharmacogenomics,PGx)的概念 首先要弄清楚什么是基因组(Genome)？基因组系指生物体内全部DNA的集成，或基因彼此间的巧妙组合，即称为人体基因组。

那什么是药物基因组学呢？为加深理解其涵义，这里列举了多个诠释：美国FDA2006年10月25日发表的《药物基因组学的命名》，对PGx的定义是“研究DNA和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学”[3]。

较为简单的定义是“研究一个大的基因集成，乃至整个基因组的变异与药物作用不定之间的相关性”，或“药物(药理学)与基因组相结合的科学”，即称为药物基因组学；另也可以说是“基因功能学与分子药理学有机结合的科学”[4]，或是“以药物效应及安全性为目标，研究各种基因的突变与其相关性”。

更为具体的诠释药物基因组学是“研究完整基因，包括基因特性、基因表达及基因功能在药物效应个体差异中的作用”。

总而言之，就是从基因组水平出发，研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，其宗旨是因人而异用药，以求获得最佳疗效和最少不良反应。

它聚焦在多个基因的作用，强调个体化，因人制宜；而药物基因学(Pharmacogenetics，PGt)则是聚焦在单个基因。

它是药物基因组学的子集(subset)，其定义是“研究基因(DNA序列)的变异或单个基因对个体间药物反应差异的科学”[3]，经典病例如极少数人因基因变异而缺乏葡萄糖6磷酸脱氢酶，当服用抗疟药伯氨喹或蚕豆时即发生溶血性贫血。

因实际工作中常将PGx与PGt交替使用,故可将药物基因组学与药物基因学的缩写词同用为PGx [5]。

药物基因组学是确定个体遗传基因差异，对药物效应的影响，它是在人类基因组计划完中国执业药师协会w w w .c l p o n l i n e .c n成后衍生的一门新型科学，未来对实现个体化治疗有很大的助益。

如药物基因组学可为患者的选药决策提供更多信息，使之更好地进行靶向治疗、降低不良反应以及对疾病的早期干预成为可能，从而获得药物经济学的最佳效益/成本比。

更为可贵的是，制药企业应用PGx理论，使开发新药有了具体而又明确的方向，不仅可大大加快开发新药的速度，而且还可节约大量资金，如过去开发一个新药平均需时15年，耗资8亿8千万美金，但从2001年起，应用基因组学技术后，仅需时2年，耗资3亿美金即可[6]。

PGx为21世纪实现真正意义的个体化给药—从One size(or dose)fits all到Is this drug(dose)for you?打下了坚实的科学基础。

体内外许多因素可使基因表达变异或失活，直接影响到人体的生理病理，药物的药理或治疗效果，尤其使药物的代谢显示出巨大的个体差异，而检测和评价这些差异的最佳指标就是一系列生物标记物(Biomarke)。

基因组生物标记物的定义是；一种用于测定DNA或RNA特征以显示正常生理过程，病理过程，及/或对治疗或其他干预反应的指示物[3，7]，如以CYP450为代表的、众多的药物代谢酶(下简称药酶)，转运体(Transporters)，受体(Receptors)等。

目前已确证可作为生物标记物(Valid Biomarke)的有CYP3A4，2C9，2C19，2D6，NAT2(N-乙酰基转移酶2)，UGT1A1(尿核苷二磷酸葡萄糖苷酰转移酶)，TPMT(硫嘌呤甲基转移酶)等等；转运体如P-糖蛋白(P-glycoprotein ，P-gp)，有机阴离子转运体(Organic anion transporter ，OAT)，有机阴离子转运多肽(Organic anion transporting polypeptide，OATP) ，有机阳离子转运体(Organic cation transporter，OCT) ，多药耐药辅助蛋白(Multidrug resistance-associated proteins，MRP)，乳腺癌耐药蛋白(Breast cancer resistant protein，BCRP) ；离子通道如钠通道以及受体中的β-肾上腺素能受体，血管紧张素Ⅱ受体，5-HT2A受体，人体白细胞抗原(HLA)等等。

它们的变异均会直接显著影响到药物的药效学/药动学。

为此，FDA要求企业在涉及上述药品的说明书中加以阐述或要求检测相关标记物[8]。

三、药物代谢机制与基因多态性 1.药物代谢机制 所有进入机体的药物均主要在肝脏(次为小肠)经过Ⅰ相反应(氧化还原、水解反应)和/或Ⅱ相反应(结合反应)代谢降解。

Ⅰ相反应的形式有多种，包括脂肪酸化合物氧化，芳香族化合物羟化，磺氧化，N-氧化或N-羟化，N/O/S-去烷基化，去卤素化以及氧化或还原。

Ⅰ相反应的结果分别为代谢物失活；代谢物与母体等效，如氟伏沙明→去甲氟伏沙明；代谢物增效，如氯沙坦→E-3174；代谢物毒性增加，如对乙酰氨基酚→N-乙酰基苯醌亚胺(NAPQI)；以及前体药物转变为活性型，如可待因→吗啡。

Ⅱ相反应的结果，主要是将非极性代谢物与甲基、乙酰基、磺基、葡萄糖醛酸以及谷胱甘肽等结合后，转变为极性代谢物而易从肾脏排泄。

大多数药物是先经Ⅰ相反应再经Ⅱ相反应后消除，少数药物只经过Ⅰ相反应或Ⅱ相反应后消除[9]。

最终由非极性化合物转变为极性化合物排出体外。

参与Ⅰ相反应最重要的酶是细胞色素氧化酶(CYP450)，这是一个超家族药酶，迄今已知人体有57个家族，17个亚族，约221种酶。

其他还有环氧化酶、脂肪酶、水解酶、乙醇(醛)脱氢酶、氨基氧化酶等；Ⅱ相反应有N-乙酰基转移酶2(NAT2)、尿核苷二磷酸葡萄糖苷酰转移酶(UGT1A1)、硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)、甲基转移酶、磺基转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽转移酶等。

因CYP450酶系既多又重要，故常将其作为所有酶系的代表而简称为药酶。

2.药酶催化强度的比较参与Ⅰ相和/或Ⅱ相反应的全部药酶，在肝脏的分布与其功能并非完全呈正相关，如按重量比，CYP 3A 4在肝脏中约占29%，在全部药酶中发挥其功能占了34%，即临床常用药的45%~60%均为其所代谢；而CYP 2D 6虽在肝脏中仅占1%，但在全部药酶中发挥作用占了14%，可见此酶极为重要，许多作用于神经系统和心血管系统的药物均为此酶所代谢。

此外，每种药中国执业药师协会w w w .c l p o n l i n e .c n酶催化能力的变异程度也不尽相同，如最常见的CYP3A4在不同人群中，其代谢能力可相差20~90倍，CYP1A2可相差约40倍，CYP2E1仅相差20倍，而CYP2D6可相差高达>1000倍。

无可置疑，代谢能力越强的药酶，对代谢性药物相互作用的影响越大，临床后果也越严重。

3、等位基因(Alleles)的概念 已知每一段具有专一遗传性状和功能的DNA 称为基因。

一对染色体中两条染色单体上相同位置的DNA 片段，就是一对等位基因。

故等位基因可定义为“位于一对同源染色体的相同位置上，控制某一性状的、不同形态的基因”；或定义为“一对相同基因中的一个来自亲代基因的序列改变”(Alternate sequences of the same gene， 1 inherited from each parent.)。

为与原正常基因相区别，即在该基因左上角加一“*”号表示，如CYP2D6，其等位基因为CYP2D6*9。

一般而言，等位基因所编码表达的药酶，除少数功能正常外，绝大多数的功能均被减弱或缺失。

如在一个群体内，某些人的同源染色体的某个相同座位上的等位基因(因多次遗传拷贝或自我复制)超过2个以上，甚至有几十个基因时，就称为复等位基因(Multiple alleles)。

简言之，同一基因中的不同变异称为复等位基因。

迄今等位基因最多的是CYP2D6s，它有100多个，包括功能正常的CYP2D6*1、*2、*33、*35；功能降低的CYP2D6*9、*10、*17、*36、*41；功能增强的CYP2D6*1ⅹN、*2ⅹN、*35ⅹN，N= *1、*2、*33 、*41；(均为复等位基因)以及功能全无的CYP2D6*3 、* 4、 *5 、*6 、* 7、 *8、 *11 、*12 、*13、 *14 、*15 *、 *16、 *18、 *19 、*20 、*21 、*38、 *40、 * 42、 *43 、* 44等。

其次是CYP2C9，它有30多个等位基因。

4.何谓基因多态性 基因DNA 序列的变异可使其编码的药酶缺失，表达与活性的增加或降低。