收稿日期:2002-07-17作者简介:宫平(1964-),男,新疆乌鲁木齐人,博士,教授,主要从事半合成抗生素的研究,Tel :(024)23882925,E 2mail :gongping37@sina 1com 。
文章编号:1005-0108(2002)06-0350-02盐酸头孢吡肟的合成宫平,赵燕芳,冯润良,张占涛(沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016)摘 要:以72ACA 为原料,经“一勺烩”得到关键中间体72氨基232[(12甲基212吡咯烷)甲基]头孢232烯242羧酸盐酸盐(Ⅶ),Ⅶ与苯并噻唑硫醇活性酯(Ⅷ)缩合得到第四代头孢菌素类抗生素盐酸头孢吡肟,总收率为2417%。
关键词:第四代头孢菌素;盐酸头孢吡肟;合成中图分类号:R91415 文献标识码:A 盐酸头孢吡肟(cefepime dihydrochloride ),商品名为马斯平(Maxipime ),由布迈2施贵宝公司(Bristol 2Myers Squibb Pharmaceutical Ltd.)开发研制,于1993年在瑞典上市。
作为第四代注射用头孢菌素,头孢吡肟对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌显示了广谱抗菌活性,与以往的第三代品种相比,增强了抗革兰氏阳性菌的活性,特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强[1]。
目前在临床上用于防治多种细菌感染性疾病。
1 合成路线对于头孢吡肟的合成,文献报道是由72氨基232[(12甲基212吡咯烷)甲基]头孢232烯242羧酸和苯并三氮唑活性酯缩合而制得,前者是合成头孢吡肟的关键步骤。
对此,文献[2,3]报道了两种合成方法。
方法A [2]是以72氨基232氯甲基2头孢232烯242羧酸二苯甲酯盐酸盐(Ⅰ)为原料,经保护7位氨基后,与碘化钠反应生成32碘代产物(Ⅱ),再与N 2甲基吡咯烷发生取代反应,脱去保护基后,得到关键中间体72氨基232[(12甲基212吡咯烷)甲基]头孢232烯242羧酸盐酸盐(Ⅶ)。
方法B [3]是以“一勺烩”形式进行中间体Ⅶ的合成,以72氨基232乙酰氧甲基2头孢232烯242羧酸(72ACA ,Ⅲ)为原料,经六甲基二硅胺烷(HMDS )保护氨基和羧基后,与三甲基碘硅烷(TMSI )反应得到碘代链,继而与N 2甲基吡咯烷发生取代反应,脱去保护基即得到化合物Ⅶ(见图1)。
对以上两种方法进行比较,方法A 所用原料在国内市场不易得到,并且其中的中间体Ⅱ不稳定,易分解,使收率降低;方法B 各中间体不用分离,以“一勺烩”制备得到中间体Ⅶ,反应周期短,原料72ACA 易得,成本较低。
故采用方法B 进行关键中间体Ⅶ的制备。
国内多采用苯并噻唑硫醇活性酯进行头孢菌素类药物的合成,该原料易得且成本低,本文作者在实验中以其代替文献[2,3]报道的苯并三氮唑活性酯进行头孢吡肟的合成。
由于文献中最终制备产物均为在水中溶解度小的头孢吡肟硫酸盐,而在临床上用于注射剂型的头孢吡肟成盐形式为盐酸盐;并且在缩合反应中,以文献[3]报道的N ,N 2二甲基甲酰胺为反应溶剂,不利于得到收率高、纯度好的目标产品,经过大量实验摸索,选用二氯甲烷作为反应溶剂,并对后处理方法进行改进,与盐酸成盐后,在水溶液中加入大量乙醇,得到纯度较好的盐酸头孢吡肟(见图2)。
Fig 11The synthetic route of 72amino 232[(12methyl 212pyrrolidine)methyl]232cephem 242carboxylic acid hydrochloride(Ⅶ)第 12 卷第6期2002年12月 总50期中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal ChemistryVol 112No 16p.350Dec 12002Sum 50Continued Fig 11Fig 12 The synthesis of cefepime dihydrochloride 以该方法合成中间体Ⅶ的收率为3617%,与文献[3]收率(38%)相当,盐酸头孢吡肟的总收率为2417%(以72ACA 计)。
2 实验部分核磁共振氢谱用Bruker ARX -300型核磁共振仪测定,质谱用Finnigan MA T/USA 型质谱仪测定。
211 72氨基232[(12甲基212吡咯烷)甲基]头孢232烯242羧酸盐酸盐(Ⅶ)的制备在干燥的三氟三氯乙烷(CF 3CCl 3)400mL 中,氮气保护下,加入72ACA (Ⅲ)50g (184mmol ),HMDS 4615mL (222mmol ),加热回流12h ,氮气保护下冷却至室温,得到中间体Ⅳ。
氮气保护下,滴入TMSI 30mL (210mmol ),室温下剧烈搅拌反应2h ,冰水浴冷却至0～5℃,搅拌30min ,减压抽滤,滤饼用CF 3CCl 3洗涤,滤液收集在预冷的烧瓶中,即得中间体Ⅴ的CF 3CCl 3溶液。
0～5℃氮气保护下,向该溶液中滴加N 2甲基吡咯烷1911mL ,控制反应温度低于10℃,加入CF 3CCl 3100mL ,0～5℃反应30min ,即得中间体Ⅵ,滴加甲醇25mL ,0～5℃搅拌15min ,移去冰水浴,加入3mol/L 盐酸125mL ,室温搅拌反应15min ,分出水层,水溶液脱色,抽滤,搅拌下加入5倍体积量丙酮,所得到的悬浮液于0～5℃冷却1h ,抽滤,干燥,得浅黄色结晶Ⅶ2215g ,收率为3617%,文献[3]收率为38%。
212 盐酸头孢吡肟的制备在二氯甲烷200mL 中,加入中间体Ⅶ2215g (6715mol ),0～5℃下滴加三乙胺至p H 710～810,搅拌至Ⅶ全部溶解,加入苯并噻唑硫醇活性酯(Ⅷ)2418(7019mol ),反应4h ,反应过程滴加三乙胺使p H 710～810,过滤,加入50mL 水,分出水层,脱色,抽滤,滤液用4mol/L HCl 溶液调至p H 110,脱色,抽滤,搅拌下滴加10倍体积量乙醇,析出淡黄色结晶状粉末,得盐酸头孢吡肟粗品3016g ,将其溶于去离子水50mL 中,脱色,抽滤,少量去离子水洗滤饼,在滤液中滴加10倍体积量的乙醇,冰浴冷却下搅拌1h ,析晶,抽滤,乙醇洗,干燥,得盐酸头孢吡肟精制品2519g ,收率为6712%。
(文献[3]制备硫酸头孢吡肟的收率为81%)。
经元素分析和差热分析可以确定一分子盐酸头孢吡肟含有2分子盐酸和1分子结晶水。
LC 2MS m/z :481[MH +];1H 2NMR (DM 2SO ):2109(m ,4H ),2197(s ,3H ),3146～3164(m ,4H ),3194(s ,3H ),41108,3171(dd ,2H ),4161,(下转第362页)153第6期宫平等:盐酸头孢吡肟的合成studies of azaflav onoids.Ⅰ.Studies of the synthesis of52 azaflav one[J].ChemPharm Bull,1977,25(5):1150-1154.[4] Matoba K,Fukushima A,Arai H.et al.Synthetic studiesof azaflav onoids.Ⅱ.synthesis of62azaflav onoids[J].ChemPharm Bull,1979,27(1):242-246.[5] 程铁明,王元,蔡孟深.氮杂黄酮类化合物的研究Ⅰ.5,72二羟基26,82二氮杂黄酮类化合物的合成[J].有机化学,1988,8:250-253.Improved synthetic method of aza2auronesWAN G Xin2bing,CHEN Xue2min,B IAN Xiao2li,ZHAN G Hu2shan,HE Lang2chong (College of Pharm acy,Xi′an Jiaotong U niversity,Xi′an710061,Chi na)Abstract:To research the structure2activity relationships of aurones.In existence of the anhydrous sodium acetate using52chloroacetylbarbituric acid to cyclize and condense with different aromatic2aldehydes to syn2 thesize a series of aurones.To substitute the ring A of the aurones with pyrimidine,a series of aza2aurones were synthesized.The structure of the product agreed to the target compound by the analysis of MS,UV, 1H2NMR and element analysis.K ey w ords:aza2aurones;synthesis;structure2activity relationship(上接第351页)4141(dd,2H),5138(d,1H),5188(dd,1H),6193 (s,1H),9120(br s,4H),9189(d,1H)。
13C2NMR (DMSO):21113,28160,47123,58137,59103, 62189,63104,64118,63165,110140,113143, 132150,132179,144174,160186,162193,163124, 170100。
参考文献:[1] 张致平.抗菌药物研究进展[J].中国抗生素杂志,2002,27(2):67-79.[2] Takayuki Naito,Shimpei Aburaki,Hajimb K amachi,etal.Synthesis and structure2activity relationships of anew series of cephalosporins,BM Y228142and related compounds[J].J Antibiotics,1986,39(8):1092-1107.[3] Walker D G,Brodfuehrer PR,Brundidge SP,et eof bistrimethylsilylated in the preparation of semisyn2 thetic72amino232substituted2cephems.Expedient syn2 thesis of a new32[(12methyl212pyrrolidinio)methyl]cephalosporin[J].J Org Chem,1988,53(5):983-991.Synthesis of cefepime dihydrochlorideGON G Ping,ZHAO Yan2fang,FEN G Run2liang,ZHAN G Zhan2tao(School of Pharm aceutical Engi neeri ng,S henyang Pharm aceuticalU niversity,S henyang110016,Chi na)Abstract:The key compound72amino232[(12methyl212pyrrolidine)methyl]232cephem242carboxylic acid hy2 drochloride(Ⅶ)was synthesized from the72ACA by a“one2pot”method and then was condensed with a benzothiazolylthiol active ester(Ⅷ)to obtain the fourth2generation of cephalosporin cefepime dihydrochlo2 ride.The total yield was2417%from the72ACA.K ey w ords:fourth2generation cephalosporin;cefepime dihydrochloride;synthesis263中国药物化学杂志第12卷。