中国民族民间医药药物研究
・３８・ＣｈｉｎｅｓｅｊｏｕｍａｌｏｆｅｔｈｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙＴｈｅｍｅｄｉｃｉｎｅｓｔｕｄｙ
新型抗高血压药研究进展
吴春生袁海燕广东省揭阳市人民医院药剂科，广东揭阳５２２０００
【摘要】高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致心脑血管病发生的主要因素。目前，抗高血压药物的研究正朝着高效长效、高选择性、多器官保护、低副作用的方向发展。近年来开发新型抗高血压药物研究较为活跃，开发能够平稳降压、逆转患者靶器官操作的新药，努力寻找新的抗高血压药物作用靶点是医药工作努力的目标。【关键词】抗高血压药物；新药；研究；进展【中图分类号】Ｐ０７２＋．４【文献标识码】Ａ【文章编号】１００７－８５１７（２０１０）１３－００３８一０２
高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发
病率和病死率升高的主要危险因素。在近十几年来我国高血压的发病率几乎增加的近一倍，由高血压所引发起的心
脑血管疾病的死亡率已排到所有疾病死亡率的第一位。由
于高血压防治知识宣和普及，高血压越来越受到人们重视，
用药率呈逐年上升趋势。本文依据相关资料对抗高血压新
药的研究进展进行了综述。
ｌ抗高血压新药的研究进展１．１肾素抑制药肾素是一种蛋白水解酶，血管紧张肽原是它的唯一底物。因此，抑制肾素的活性可使ＲＡＡＳ的限
速过程受阻，导致体内ＡｎｇＩ、ＡｎｇＩＩ及醛甾酮含量下降，
进而引起血管舒张，水钠排出量增加，血压下降。肾素抑
制药作为降血压药效应类似于或优于ＡＣＥＩ和ＡＴｌ受体阻
滞药，因为它阻断的是ＲＡＡＳ的起始环节。
２０世纪７０年代合成的肽类肾素抑制药，如依那克林（ｅｎａｌｋｉｒｅｎ）、雷米克林（ｒｅｍｉｋｉｒｅｎ）等，生物利用度低，口
服无效，而且不良反应也较多，这无疑限制了其在临床中
的应用前景。近来开发的选择性高、口服有效的非肽类肾
素抑制药，如阿利克林（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）等，在动物实验中已显
示出显著的降血压作用。它们的降血压作用与对肾素的抑
制相平行，且克服了肽类肾素抑制药口服无效或生物利用
度低、消除快的缺点。这一类肾素抑制剂有可能成为治疗高血压的理想药物。
１．２中性内肽酶一ＡＣＥ双重抑制药中性内肽酶（ＮＥＰ）
一ＡＣＥ双重抑制药又称血管肽酶抑制药，能同时抑制ＡＣＥ
及ＮＥＰ活性，降低ＲＡＡＳ活性，增加血管舒张性，能提高体内缓激肽和心钠素（ＡＮＰ）的浓度及活性，在用于治疗
高血压时，比单用ＡＣＥＩ或ＮＥＰ抑制药具更好的效用和生
物利用度。
最近研制的该类药物有奥马曲拉（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ），法西
多曲（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌａｔ）以及山帕曲拉（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）等。大量
的安慰药对照实验…都证实奥马曲拉对高血压具显著疗效，
且与血浆肾素水平无关。奥马曲拉对肾功能不全（肾亚全切大鼠，ＳＴＮｘ）所致的高血压也有明确疗效，且可改善肾
功能，提高肾小球滤过率，降低血尿素氮及血肌酐，改善
肾小球及肾小管问质纤维化。奥马曲拉还可降低ＡＣＥ及
ＮＥＰ的肾结合率，从而降低对肾血管的局部损害。目前该药已进入Ⅲ期临床研究。
虽然目前ＮＥＰ—ＡＣＥ双重抑制药的临床研究资料尚少，
但从作用机制来看，这类药物可能是较理想的抗高血压药，
在未来抗高血压治疗中将占据重要地位。
１．３醛甾酮受体阻滞药近来临床前和临床研究发现，醛
甾酮可不依赖于ＡｎｇＩＩ和升高的血压而独立地在高血压和
其他心血管疾病中扮演一个重要的角色。许多研究提示，
除了维持水电解质平衡和内环境稳定之外，醛甾酮还是血
管损伤的一个重要的调节因子。醛甾酮可直接作用于血管
系统。与血管平滑肌细胞肥大、内皮功能异常、心肌纤维
化、蛋白尿和肾血管损伤等有关。在动物试验和临床研究
中都证明，阻断醛甾酮受体对这些损伤有保护作用。螺内酯为一非选择性的醛甾酮受体阻滞药，可以有效
地抑制醛甾酮的这些不利作用，但同时也伴有许多不良反
应。如男性乳腺发育、阳痿和女性月经紊乱等。这主要是
因为螺内酯可同时作用于其他甾类受体。
研制的依普利酮（ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）对醛甾酮受体具有选择
性作用，其对雄激素和孕酮受体的亲和力低。在一项为期
１６周的临床研究中口Ｊ。对轻重度黑人高血压患者，依普利
酮能较氯沙坦或安慰药更有效地降低收缩压和舒张压。其他临床研究提示，依普利酮在黑人和白人中的降压效果类
似，对于使用ＡＣＥＩ或ＡＴｌ受体阻滞药血压未能得到有效控制的高血压患者，加用依普利酮可以使血压明显降低。
在这些ＩＪ缶床研究中，血钾水平未发生明显的变化，男性乳
腺发育等不良反应发生较少，与安慰药组相近。该药最近
已获得美国ＦＤＡ的批准，可单独应用或与其他药物合并使
用以治疗高血压。１．４咪唑啉受体激动药近年来研究发现，脑内有能特异
性识别咪唑啉类化合物的部位，即咪唑啉受体（ＩＲ），其大
体分为Ｉｌ和１２两种亚型。１１主要存在于脑干的孤束核，兴
奋Ｉｌ受体可抑制ＮＡ的释放，导致血压下降，从而为中枢
抗高血压药物开创了广阔的研发前景。现在已有一些选择性比较高的１１受体激动药试用于临床，如莫索尼定（ｍｏｘ－
ｏｎｉｄｉｎｅ）、利孟尼啶（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）等。
莫索尼定对Ｉｌ受体的选择性比对ａ２受体高４０～２００
倍。在体内，与Ｉｌ受体的亲和力和血压下降程度有关。原
发性高血压患者服用本品后，静息时血浆ＮＡ水平下降
２６％一３３％，血浆肾素活力下降２３％～３５％；Ｉ＝Ｉ服０．２５或万方数据药物研究
Ｔｈｅｍｅｄｉｃｉｎｅｓｔｕｄｙ中国民族民间医药
Ｃｈｉｎｅｓｅｊｏｕｍａｌｏｆｅｔｈｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｅｙ・３９・
０．４ｒａｇ，收缩压可下降１０％一１５％，舒张压下降１０％一１８％。莫索尼定口服易吸收，生物利用度高达８８％，其消
除半衰期为２—３ｈ口服莫索尼定的作用时间可长达１２ｈ，比其半衰期长很多。这可能是血浆去甲肾上腺素（ＮＡ）下降迟缓或者莫索尼定在中枢部位消除较慢所致。
莫索尼定的不良反应轻微，与可乐定比较，口干或眩
晕的发生率较低。莫索尼定亦不影响心率、心排血量和每搏量，且可改善左心室肥大，是良好的降血压药物。
１．５钾通道开放药ＡＴＰ敏感的钾通道（ＫＡＴＰ）开放，可产生血管扩张和心肌及神经细胞保护作用，因此ＫＡＴＰ
通道逐渐成为高血压、心绞痛及缺血性脑损伤等多种疾病
的治疗靶点之一ｐＪ。吡那地尔（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、克罗卡林
（ｃｒｏｍａｋａｌｉｍ）、尼可地尔（ｎｉｃｏｍｎｄｉｌ）为第一代钾通道开放药（ＰＣＯｓ），选择性作用于心肌细胞和平滑肌细胞ＫＡＴＰ
通道，可在降低高血压和治疗缺血性心脏病中发挥作用。
ＰＣＯｓ降压作用机制为：激活血管平滑肌细胞膜，使钾通道开放，促进胞内钾离子（Ｋ＋）外流，引起血管平滑肌
细胞膜超极化，细胞膜电位更负，电压依赖性钙离子
（ｃａ２＋）通道不易开放，减少胞内Ｃａ２＋，从而使血管平滑
肌松弛和血压下降。但现有的ＰＣＯｓ存在一定的不良反应，多由直接的血管扩张所引起，如出现反射性心动过速、头
痛、水肿等，故宜与Ｂ受体阻滞药或噻嗪类利尿药联合使
用，减少或避免其发生。
１．６内皮素受体阻滞药内皮素（ＥＴ）是体内一类作用非常强大的内源性血管收缩因子和压力肽，能强烈缩血管，
使血压升高。此外，内皮素也可加强中枢及外周交感神经
活性，能刺激肾素、醛甾酮等的分泌。因此，内皮素受体拮抗药在临床上将有广泛的应用前景。
在多种心血管疾病（如高血压、肺动脉高压、充血性
心力衰竭和脑血管痉挛等）中，内皮素一Ｉ（ＥＴ—１）血浓
度显著升高。甚至与疾病的严重程度具有相关性，可以认
为内皮素受体阻滞药能用于这些疾病的治疗。内皮素受体ＥＴＡ与ＥＴＢ亚型分布于血管平滑肌细胞上，在被内皮素激
活时引起血管收缩。因此，内皮素受体阻滞药作为血管舒
张药能降低高血压患者的血压。波生坦（ｂｏｓｅｎｔａｎ）是首个可口服的非肽类、非选择性
ＥＴＡ／ＥＴＢ受体阻滞药。临床研究显示ＭＪ，波生坦能降低高
血压患者的血压，同时不引起反射性心动过速或影响神经
内分泌系统的活性；波生坦也可提高肺动脉高压患者的运动耐力，改善其血流动力学异常，明显降低肺血管阻力。目前已有多种ＥＴ一１受体阻滞药问世，有些具有受体亚型
选择性，如ＥＴＡ受体选择性阻断药塞塔生坦（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、
８Ｑ一１２３；ＥＴＢ受体阻滞药ＢＱ一７８８；作用于ＥＴＡ与ＥＴＢ
受体的阻滞药恩拉生坦（（ｎｒａｓｅｎｔａｎ）等。其中有些有望成
为高血压和充血性心力衰竭的治疗药物。１．７作用于５一羟色胺（一ＨＴ）受体的药物５一ＨＴ对心
脑血管系统的作用主要通过５一ＨＴｌＡ和５一ＨＴ２Ａ两种受体
实现。前者激动时可介导中枢性降压，减少介导交感神经
节后神经元释放的ＮＡ，增加血管平滑肌松弛和内皮细胞舒张因子的释放，总的效应是使机体血压下降；而后者激动
时，可使交感神经活动增加，引起多数血管收缩，导致血压上升。
乌拉地尔（ｒａｐｉｄｉｌ）和酮色林（ｅｔａｎｓｅｒｉｎ）是作用于５一ＨＴ受体的抗高血压药，前者是５一ＨＴｌＡ激动药，后者
是５一ＨＴ２Ａ拮抗药。这两个药物的共同点是非高度选择性地作用于５一ＨＴ受体，具有外周和中枢降压双重作用机制。
外周扩张血管主要为阻断突触后膜的ｄｌ受体，降低外周阻
力而降压；中枢作用则主要通过激动５一ＨＴｌＡ受体，降低心血管中枢的交感反馈调节而起降血压作用，同时抑制反
射性心率增快。单用ａｌ受体拮抗机制或５一ＨＴ作用机制
都不能解释其降血压效应。通常认为乌拉地尔和酮色林的降血压效应是对ｄｌ受体和５一ＨＴ受体共同作用所致。
２长效药物
新的ＷＨＯ／ＩＳＨ高血压治疗指南在药物剂型上提倡１次
／ｄ的长效制剂，其优点在于：患者易于接受；比短效制剂
降压更持续，更平稳，并有可能保护靶器官；服用长效制剂能避免服用短效药物的患者，因漏服或在夜间可能出现
突发性血压升高而导致心血管性猝死的危险性增高。
３抗高血压药物的联合治疗
虽然高血压治疗已有巨大进步，但控制率仍不理想，单一药物治疗有一定局限性，联合用药近年来受到广泛关
注，目前临床上单用抗高血压药物治疗所获得降压达标率不足５０％。已有的Ｉ临床研究资料显示，超过６０％的高血压
患者需要至少两种以上抗高血压药联合治疗才能使血压控
制达标怕ｏ。４结束语
目前抗高血压的各类药物，虽然可以有效降低血压，但也有明显的缺点，人类仍在积极寻找理想的抗高血压药
物，随着对高血压发病和血压调控机制的深入研究，无疑
将会寻找到更多新的降血压作用靶点。而新作用靶点的发
现，可导致一大类或几大类降压新药的问世。今后研发的重点应该是可能平稳降血压、改善靶器官损伤、患者容易
接受、而且有较好效应／价格比的长效抗高血压药物。
参考文献［１］ＫＯＳＴＩ￥ＪＢ，ＰＡＣＫＥＲＭ，ＢＬＡＣＫＨＲ，ｄａ１．Ｏｍａｐａｔｎｌａｔａｎｄｅｎａｈｐ６１ｉｎｐＢｄｅＩｌｌｓｗｉｔｈｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｔｈｅＯｍａｐａｔｒｉｌａｔＣａｒｄｉｏｖａａｃｕｌａｒＴｒｅａｔｍｅｎｔｖｓ．Ｅｎａｌａｐｒｉｌ（ＯＣＴＡＶＥ）ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＡｍＪＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００４。１７（２）：１０３一１１１．【２］ＷＩＬＬＩＡＭＳＧＨ。ＢＵＲＧＥＳＳＥ，ＫＯＬＬＯＣＨＲＥ，ｅｔａ１．Ｆ＿强ｃａｅｙｏｆｅｐｌｅｍｍｏｎｅｖｃｒＢｕｓｅｎａｌａｐｒｉ］∞ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｓｙｓｔｅｍｉｃｈｙｐｅｒｔｅｎｓｌｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪＣａｒｄｉｏｌ，２００４．９３（８）：９９０一９９６．［３］．ＧＲＩＢＢＬＥＦＭ，ＲＥＩＭＡＮＮＦ．ＰａｒｍａｅｏｌｏｇｉｅａｌｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＫＡＴＰｃｈａｎｎｅｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＳｏｃＴｒａｎｓ。２００２。３０：３３３－３３９．［４］ＳＩＴＢＯＮＯ，ＢＥＧＨＥ３＂ｒＩＭ，咖ＴＪ，ｅｔｓ１．Ｂ０６ｅｎｔａｎｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｃ—ｎ！ｏｆ卅
ｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｈｅａｒｔｄｅｆｅｃｔｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＣｆｉｎＩｎｖｅｓｔ，２００６。３６（ＳｕｐｐＢ）：２５－３１．【５］Ｗｈｏ／ｉｓｈｇｕｉｄｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｉ｝．Ｉｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｊｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９９．１７：１５１．［６］李勇．联合抗高血压药物治疗应成为普遍适用临床策略［Ｊ］．世界临床药物，２０∞Ｖｄ．２９Ｎｏ．Ｉ，６—８．
（收稿日期：２０１０．０３．０４）
万方数据