+ exposur e OR - genotype 1) 若效应大于 1, 则为协同作 用, 小于 1 为 拮抗作
用。
环境因素和遗传因素如何相互作用从而影响发病
风险, 其作用机理和模式还不清楚。O t tm an[ 7] 提出了
五种交互作用模式( 如图 1 所示) 基本概括了遗传和环 境因素的作用情况。模式 A 中, 易感基因导致或促进 了环境因素的作用, 环境因素的效应在没有易感基因 的作用下也可以显现, 暴露效应不会因为基因型而改
预防医学论坛 2010 年 1 月第 16 卷第 1 期
Prev M ed Trib, V ol. 16, N o. 1, J an. 2010 % 59 %
交互作用效应, 但在研究遗传因素或者遗传与环境交 互作用时, 它并不是最佳的研究方法。首先是人群分 层偏倚[ 10] 。该方法的潜在问题是当病例和对照遗传 背景不同时, 会由于这一混杂因素而不能对遗传作用 或者遗传与环境交互作用做出正确估计。当除遗传因 素外的其他因素( 例如, 环境因素或者其他基因) 导致 患病, 且这些因素在各个亚人群中分布也不同时, 则有 可能由于遗传因素与其他因素的相关而得到遗传与疾 病之间的虚假关联结果。二是所需样本量大。评估交 互作用所需的样本量一般是评估相同大小主效应所需 样本量的 4 倍。因此很难用于暴露率低或罕见基因的 疾病, 因为过小的暴露率会使所需样本量过大, 以致无 法实施。三是对照组基因信息较难得到( 生物样本采 集困难) 。
% 58 % 预防医学论坛 2010 年 1 月第 16 卷第 1 期
Prev M ed T rib, V ol. 16, N o. 1, Jan. 2010
遗传易感性 环境交互作用研究方法进展*
综述
张军1 , 于石成2 , 杨功焕2
( 1 济南市疾病预防控制中心, 山东 济南 250001; 2 中国疾病预防控制中心, 北京 102206)
病例 病例研究的主要缺点是不能估计各因素的 主效应, 不能校正协变量的效应, 并只能计算相乘模型 的交互作用。U m bach 与 Weinberg [ 14] 发展了一种新 的方法, 在研究时不但收集病例的基因和环境因素资 料, 同时收集对照的环境或基因因素资料, 这样既能保 持单纯病例研究设计的优点, 还能估计各因素的主效 应。
* 基金项目: ! 十一五∀国家科技支撑项目 # # # 淮河流 域水污染与肿瘤的相关性评估
第一作者简 介: 张 军( 1973 ~ ) , 男, 博 士在读, 研 究方向: 为 肿瘤与 环 境关系。
的效应有差别。
在交互作用的判定中模型的选择非常重要, 而应 选择哪种模型还存在争论[ 6] 。统计学中交互作用常用
关键词: 基因 环境交互作用; 遗传易感性; 病例对照研 究
肿瘤是多种因素共同作用导致的慢性疾病, 其危 险因素大体上可以分为环境和遗传两类。遗传易感性 与环境因素在肿瘤发生中的作用已为 很多研究所证 实, 二者之间的交互作用对于肿瘤病因研究具有重要 的科学意义和公共卫生方面的应用价值, 也越来越受 到重视[ 1~ 4] 。学 者们从方 法学上也 进行了有 益的探 索, 在传统病例对照研究基础上发展了单纯病例对照 设计、病例父母对照设计、病例同胞设计等非传统病例 对照等研究方法, 本文对这些方法的原理、应用条件、 优缺点等进行了分析和阐述。
变, 实际上这并不是一种交互作用。模式 B 中, 易感
基因对个体没有直接产生效应, 只是加大了环境因素
的效应。模式 C 中, 环境 暴露放 大了易 感基因 的效 应, 但它对个体没有直接的作用。模式 D 中遗传和环 境因素都是疾病危险增加所必需的。模式 E 中, 遗传
和环境因素对疾病都有各自的效应, 如果它们同时存
的数学模型有两种: 即相加模型与相乘模型。 相 乘 模 型: OR = OR interaction / ( OR exposure genotype
∃ OR ) exposur e
genotype
相 加 模 型: OR = OR interaction / ( OR exposure genotype
1 遗传 环境交互作用 交互作用又称为效应修饰, 它分为统计学意义上
的交互作用和生物学意义的交互作用。当两种或两种 以上暴露因素同时存在时所致的效应不等于它们单个 作用相联合的效应时, 则称因素之间存在交互作用[ 5] , 当前者大于后者时称为正交互作用, 说明两种或多种 因素同时存在时效应增强, 其生物学意义为协同作用; 但前者小于后者时称负交互作用, 说明两种或多种因 素同时存在时效应降低, 其生物学意义为拮 抗作用。 它是与疾病的发病机制和临床表现有关的一种客观存 在的作用, 在混杂被控制的情况下依然存在。肿瘤遗 传 环境交互作用具 有两层含 义: 不 同基因型 的人群 中, 环境暴露具有不同的患病风险; 不同环境暴露的人 群中, 不同的基因型具有不同的患病风险[ 5] , 即为在携 带不同的遗传易感基因型人群中, 环境因素对肿瘤的 效应有差别; 或是在不同的环境暴露下, 某易感基因型
病例 病例研究的一个重要前提就是所研究基因 和环境因素要相互独立, 但在实际研究中很难判断所 研究的两个因素是否相互独立。因此, 这个前提条件 是否成立以及如何检验是目前争论和 研究的一个焦 点。如果不满足这个条件, 研究结果就会带有偏倚, 并 且偏倚大小与关联 程度成正相关[ 18, 19] 。A lbert 等[ 4] 通过模拟检验发现单纯病例研究结果与独立性假设密 切相关。如果基因与环境之间存在关联, 即使是很小 的关联, I 类 错误将 被放大, 导致 虚假 联系。他 们认 为, 只有相当的经验数据表明基因和环境因素满足独 立性要求时, 单纯病例研究才是一种有效的研究方法; 如果没有这种证据时, 对 于单纯病例研究结果( 估计 值、可信限等) 的解释要谨慎。对于独立性的检验, 有 学者在研究环境危险因素与基因之间的交互作用时, 同时收集病例和对照信息, 在对照人群中确认二者相 互独立, 再进行单纯病例研究。Chang Claude 等人[ 20]
Piegorsch 等[ 11] 分析了病例 病例研究理论上的可 行性, 认为当人群中基 因( G) 与环境因 素( E ) 相互独 立, 且所研究疾病发病率很低时, 以病例为基础进行交 互作用分析从理论是可行的, 即使没有对照组也可以 估计 G 与 E 之间的交互作用, 并且结果精确度要优于
传统的病例对照研究。Y ang 等[ 12] 比较了同等条件下 单纯病例研究与病例对照研究所需要的样本大小及检 验效率, 发现前者可大大节省样本含量, 并且估计精度 高, 检验效能高。很多学者也从单纯病例研究设计、样 本大小、检验效能等进行了相关分析与研究, 认为单纯 病例研究可以作为分析基因与环境交互作用的一个较 好的选择[ 11~ 15] 。
图 1 遗传与环境交互作用的 五种模式
3 病例 病例研究( Case case st udy ) 又称为单纯病例研究( Case only st udy) 或病例系
列研究( Case series st udy) 。此研究方法与传统的病 例对照类似, 也是按是否携带易感基因将病例分为两 组, 有易感基因组成为新的! 病例组∀, 而未携带易感基 因者则为新的! 对照组∀, 分析方法有计算 OR 值和可 信限或用多因素回归模型控制混杂。病例 病例研究 的最大优点在于不需要! 无病的人作∀对照, 使研究易 于实施。
近年来单纯病例研究越来越多用于评价基因与环 境交互作用。Saint ot 等人( 16) 在 282 例女性乳腺癌 患者研 究 了 吸烟 与 三 种基 因 ( 细 胞 色素 P 450 1B1 ( Val432L eu CYP 1B1 ) 、 硫 转 移 酶 SUL T 1A ( A rg213H is SU L T 1A1 ) 和 甲 基 转 移 酶 COM T ( Val158M et COMT ) 多态性之间的交互作用, 发现携 带 V alCYP1B1 等位基因的吸烟者发生乳腺癌的危险 性显著高于携带 Leu/ L eu 基因型的非吸烟者( OR i= 2 32, 95% CI : 1 00~ 5 38) , 携带 H is SUL T 1A1 等 位基因的吸烟者发生乳腺癌的危险性 显著高于携带 A rg/ A rg SU L T 1A 1 基 因 型 的 非 吸 烟 者 ( OR i= 2 55, 95% CI : 1 21 ~ 5 36) , 显 示 乳 腺 癌 患 者 CYP 1B1 和 SU LT 1A1 基因多态性与吸烟之间存在这 交互作用。Chunhong F an 等[ 17] 用单纯病例研究在中 国大肠癌患者中研究代谢酶基因与吸烟的交互作用, 发现吸烟与 CYP1A1 1294G 等位基因之间存在着交 互作用 ( OR = 3 47, 95% CI : 1 12 ~ 10 80) , 并 且 CYP 1A1 1294G 与 SUL T 1A1 638A 两个基因之间也 存在着交互作用( OR = 2 68, 95% CI : 1 16~ 6 26) 。
号: 1672 9153( 2010)01- 0058- 05
摘要: 遗传易感性与环境因素之间的交互作 用在肿瘤发生中的作用已被很多研究所证实, 其方法学 研究也得到了 较 大的 发展。本 文对在交互作用研究中常用的病例对照研究、病例 病 例研究、病例父母对 照研究、病例同胞 对照研究等 方 法的原理及其应用等进行了综述。
% 60 % 预防医学论坛 2010 年 1 月第 16 卷第 1 期
Prev M ed T rib, V ol. 16, N o. 1, Jan. 2010
在研究 PT CH 1 多态性、口服避孕药与乳腺癌关系时, 同时收集乳腺癌患者与健康对照者的资料, 先对健康 对照者 PT CH 1 多态性与口服避孕药之间是否相关进 行 2 检验, 然后进行单纯病例研究。M ar cus 等人[ 21] 收集了 16 项有关膀胱癌患者吸烟状况与 NAT 2 关系 的研究文献, 用 M eta 方法 分析其与膀胱癌易感性之 间关系, 首先分析了对照情况, 证明吸烟状况与 NAT 2 相互独立没有关联, 以此为基础再对患者情况进行单 纯病例分析。H eiko 等人[ 22] 研究了分析 50 岁以上乳 腺癌患者环境、生活方式因素与遗传易感性之间关系, 他们也是收集对照资料对环境危险因素与基因是否相 互独立进行了检验, 发现足月妊娠数量与乳腺癌一级 家族史之 间存 在着 负相 关 ( r = spearman - 0 15, P < 0 001) , 很明显不满足单纯病例对照研究的前提条件, 因此不再用单纯病例研究分析二者之间的交互作用。 有学者建议通过病例对照研究中非患病对照的独立性 检验来证明[ 23~ 26] 。Gat t o 等[ 19] 则认为对照人群中基 因与环境因素的独立性检验来反映人群情况是有前提 条件的, 如果不注意就会存在很大的问题, 甚至会导致 错误的结论。他们分析了其应用条件: 疾病的基准风 险不高于 1% , 基因因素呈中等效应( RR < 2 5) 。他 们强调即使满足以上条件, 使用和解释对照人群交互 作用的分析结果也要非常谨慎。也有学者认为对照中 基因与环境因素的独立性检验并不能代表病例中的情 况, 也不能反映目标人群中的情况。K at hleen 等人[ 27] 组织了一项大样本量的病例对照研究( 病例和对照各 800 人) , 分析吸烟和 NAT 2 与乳腺癌的关系, 在病例 和对照中分别进行了交互作用分析, 结果并不一致。