槲皮素结构修饰合成及生物活性研究进展

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专 业： 药物化学

槲皮素衍生物的合成及生物活性研究进展

摘 要: 本文综述了槲皮素结构修饰合成及生物活性研究进展，介绍了国内外槲皮素氨基酸类、糖苷类、酯类、醚类衍生物及金属配合物的合成方法及其生物活性研究现状。指出了槲皮素具有抗氧化、抗菌、扩张血管、抗肿瘤及抗突变等多种生物学活性。然而，槲皮素具有水溶性差、生物利用度较低等缺点，临床应用受到限制。为此国内外学者对槲皮素进行了各种修饰，以期待槲皮素的高效活性和实用价值。

关键词: 槲皮素；槲皮素衍生物；合成；生物活性；结构修饰

Research progress of synthesis and biological activity of Quercetin

derivatives

Abstract: A review is provided of the progress of research on the

synthesis and biological activity of quercetin derivatives. The methods for

preparing Quercetin amino acids， glycosides， esters， ethers derivatives

and metal complexes as well as the current status of study on the

biological activities of those derivatives are briefed. It is pointed out that,

Quercetin has many biological activities such as antioxidant,

antibacterial , antihyper-tensive, anti-tumor and anti-mutation. However,

the poor water solubility and low bioavailability of Quercetin limit its

clinical application. Therefore, with high activity and practical value of

quercetin, domestic and foreign scholars have made efforts to modify the

structure of quercetin.

Keywords: quercetin; quercetin derivatives; synthesis; biological

activities; research progress

引言

槲皮素(Quercetin)是多酚羟基黄酮醇类化合物(化学结构见(Figure 1)，其特征结构是除含有色酮的基本结构外，含有五个酚羟基。槲皮素中羟基位置的不同导致其酸碱性和氧化性不同，从而使得其衍生物具有多样性。植物中有以苷元形式存在的槲皮素，但大量的槲皮素是以糖苷衍生物形式存在，多分布于植物的花、叶、果实中，尤其在槐米、山楂、苹果、洋葱、茶等植物中含量较高[1]，其他中草药如银杏、三七、桑寄生等也有含量丰富的槲皮素。虽然槲皮素结构中有多个酚羟基存在，但溶解性差，这是由其自身结构原因决定的。槲皮素分子结构为平面型，晶体中分子堆砌紧密，分子间引力较大，不易被溶剂或溶质分散，再加上槲皮素本身的药代动力学性质，极大地限制了它在动物体内的生物利用度。

目前，对于槲皮素的生物活性研究已经相当深入，分子机制层面上的研究也多有报道。大量活性实验表明，槲皮素有着广泛的药理作用和生物活性，且表现温和、毒副作用小，具有相当高的药用价值。下面就槲皮素的几个主要活性研究方向进行概述:①槲皮素是极强的天然抗氧化剂[2-4]，能有效清除机体内过剩自由基，从而达到抗肿瘤、保护心血管体系等作用。槲皮素还是一种有效的天然抗衰老化合物，能有效改善衰老机体内抗氧化防御体系的功能，从而延缓衰老，预防慢性疾病发生。②体外实验发现槲皮素对多种恶性肿瘤细胞的增殖具有抑制作用[5]，例如黑色素瘤、肝癌细胞、肺癌细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞、骨髓瘤细胞、咽癌细胞、人卵巢癌细胞、乳腺癌细胞、白血病细胞等。③槲皮素及其衍生物可抑制血小板聚集和钙的升高，抑制毛细血管内壁粘连，也能够降低血压、抗心律失常、抗动脉粥样硬化，避免缺血再灌注的损伤等，对预防和治疗心血管性疾病有重要意义。④槲皮素对肾脏有保护作用，可以抑制肾脏的炎症反应，能够防治多种类型的肾损伤，例如镉致急性肾损伤[6] ，高尿酸血症肾损伤的防治作用[7]等，此外对慢性肾衰和糖尿病性肾病也有防治作用。

以天然产物为先导化合物，在合理药物设计基础上进行结构修饰，充分研究其构效关系，有可能提高其活性，改善药效，从而得到生物利用度更为理想的合成药物，这是目前药物创新的一条重要思路。槲皮素是一种非常有药用潜力的天然黄酮醇类化合物，是许多中草药的有效成分，具有广泛的生物活性，且毒副作用小。将槲皮素作为药物合成的先导化合物，进行合理的结构修饰，对得到的衍生物进行活性测定，筛选生物利用度增加的化合物，对于槲皮素的临床开发应用极为有意义。下面综述了对槲皮素的结构修饰以及相应活性，并为未来对槲皮素的结构修饰提供了一定的理论基础。

Figure 1 槲皮素

1、对苯环修饰

槲皮素属于黄酮化合物，其广泛存在于水果、蔬菜和药用植物中(Alscheretal. 1993) 。目前的研究表明其作为一种生物活性分子具有临床应用的潜力。然而，与现有的药物比较，其抗癌、抗菌、抗氧化和其他活性难以满足临床应用的要求。为了提高其生物活性，釆用简单有效的方法研究其衍生物的结构与活性的关系，那就是通过在其骨架结构的不同位置引入不同的官能团(Maveletal.2006;Rasku etal. 2000;

Gunnarsson et al. 2005) 。Mannich反应是一个经典的制备Mannich碱，即β-氨基酮和β-氨基醛的方法。在许多药物和天然产物的合成中，Mannich反应也是一个很重要的反应类型和关键反应步骤(Arend et al.

1998; Song et al. 2006)。作为一种有效的方法，将胺甲基引入到目标化合物中从而提高它们的生物活性。以前的研究表明Mainnich碱具有广泛的生物活性，例如抗癌、抗氧化、镇痛和抗菌活性。比如像阿霉素水杨酰胺Mannich碱其抑制MCF-7和PC-3细胞的活性强于阿霉素4倍，同时降低了其临床副作用。此外，研究表明8-胺甲基千层纸素A明显表现出提高a-葡萄糖苷酶抑制活性(Babu et al. 2008)。8-胺甲基木犀草素衍生物具有潜在的抗炎活性(周美荣等2008)。

因此，刘瑞[8]通过Mannich反应合成了 C-8位带有胺甲基的槲皮素的衍生物(Figure 2)。并且根据MTT法测定了它们抗4种癌细胞增殖的活性。同时测试了其抗4种细菌和7种植物病原真菌的活性以及抗DPPH自由基清除的活性。

Haisheng Zhang等[9]在槲皮素的苯环上引入亲水性基团，合成了槲皮素-5'，8-二磺酸钠(QS， Figure 3)。

2、对羟基修饰

2.1槲皮素酯类衍生物的合成

佘戟等[10]通过对槲皮素硫酸酯化，合成出槲皮素-7-硫酸酯钠(4)和槲皮素-7，4‘-二硫酸酯二钠(5)两种水溶性化合物(Figure 4)。彭游等[11-12]合成了槲皮素磺酸酯类衍生物并申请了专利，其首先在有机溶剂中选择性保护槲皮素的羟基，与芳磺酰氯反应后，再经过脱保护得到目标产物，该法提高了槲皮素衍生物的生理活性，并改善了它们的溶解性(Figure 5)。

2.2 槲皮素烷基化衍生物的合成

郭瑞霞[13]利用槲皮素与碘甲烷在碱性条件下反应，合成出了6a-6e(Figure 6-7)。

2.3 槲皮素酰胺类衍生物的合成

渠文涛[14]以芦丁为原料，对其结构上的3'， 4'及7位羟基进行选择性保护，然后在浓盐酸的乙醇溶液中水解脱掉3位的芸香糖苷，得到三苄基槲皮素;利用Williamson成醚反应在3位引入溴乙酸乙酯，经碱水解得到三苄基槲皮素-3-0-乙酸，再与各种胺类化合物发生DCC缩合反应，最后经催化加氢脱掉保护基，得到一系列槲皮素醜胺类衍生物。具体的合成路线见Figure 8。

2.4 槲皮素氨基酸类衍生物的合成

GOLDING等[15]经过6个步骤合成了一种水溶性的槲皮素前药，3’-O-N-羟甲基甲酰胺槲皮素(QC12，Figure 9)。伍贤学等[16]利用光气对氨基酸甲酯进行异腈酸酯化，合成了一系列槲皮素氨基甲酸酯(Figure 10)。

2.5 槲皮素金属配合物的合成

一些金属元素(铁、锌、铜、铬、钴)是机体维持正常糖代谢和脂类代谢的必需的微量元素，缺乏或是过多时会造成物质的代谢紊乱，形成高血脂症、糖尿病、动脉硬化性心脑血管等疾病[17]。由于槲皮素衍生物有着良好的生物活性，而微量元素也是人体不可或缺的，槲皮素衍生物和微量元素二者结合协同作用有可能会产生更好的活性。槲皮素与稀土及其它金属离子配位后，其抗氧化、抗癌活性和抗病毒活性均有增强[18,19]。例如：陈达美等[20]用槲皮素-8-羟基喹啉-5-磺酸-十二烷基磺酸钠体系，使锆与槲皮素反应，形成胶束-配络合物，可用测得岩石中微量的锆。槲皮素与金属形成配合物后，产生一些新的药理作用，如抗菌作用[21,22] 、抗肿瘤等活性[23]，这对槲皮素的开发利用及寻找新药开辟了新的途径。

魏素梅[24]将槲皮素和金属盐按照摩尔比 1:2 加入到装有磁力搅拌器、冷凝管的三颈瓶中，再加入适量醋酸钠和 30mL 无水乙醇混匀。回流搅拌反应 4h，有絮状沉淀产生冷却至室温后，抽滤用乙醇和水分别将沉淀洗涤数次后，真空干燥 2h，得到粉末状固体产物。得到了槲皮素-Cu(Ⅱ) 、槲皮素-Zn(Ⅱ)、槲皮素-Pb(Ⅱ)三种配合物。并且依次按摩尔比 1:1 的比例添加三羟乙基槲皮素和金属盐，用一定量无水乙醇溶解，充分混合后用 NaOH 调节反应液的 pH 值，于

73℃下反应 4h，产生有色沉淀物。室温下冷却过滤，分别用乙醇和

蒸馏水洗涤数次后，于 60℃下真空干燥，得粉末状有色固体产物。反应式如下(Figure 11)：

2.6 槲皮素糖苷类衍生物的合成

槲皮素-3-O-β-D-葡萄苷酸是槲皮素在人体的主要代谢产物之一，MOHAMMED等[25]以芦丁为原料，合成了槲皮素-3-O-β-D-葡萄苷酸(产率28%，Figure 12)为槲皮素代谢产物的研究提供了方便。