使用重組活化的第七凝血因子(rFVIIa)在第三級兒童醫學中心的全面回顧高雄長庚紀念醫院小兒血液腫瘤科蕭志誠醫師背景：重組活化的第七凝血因子是為了治療血友病合併抗體的患者而研發的一種血液凝固製劑，但陸續有不少的病例報告確立了它在非血友病患者的治療角色。

然而，這些個案報告不能明確規範重組活化第七凝血因子使用的適應症範圍，因此我們統計我們醫院這六年中(2000-2005)使用重組活化第七凝血因子的臨床經驗。

方法：在多倫多病童醫院，凡是使用重組活化第七凝血因子，都必須經由輸血部門作電腦登錄，因此可由病人名單中得知當時使用重組活化第七凝血因子的適應症及臨床數據。

結果：這六年中共有111人共使用了7,016,400 ug的重組活化第七凝血因子，其中23人是先天性出血性疾病，包括10位血友病患者合併抗體，平均用量每人每天的用量為24945 ug，平均使用11天，最主要使用於肌肉骨骼出血、顱內出血及開刀前後的出血問題；7位先天性第7因子缺乏症，6位血小板功能異常者(5位Glanzmann’s thrombathenia，1位Bernard Soulier Syndrome)。

這23位病人重組活化第七凝血因子的總使用量占總量的79.9%.。

而其餘88人無先天性出血性疾病，包括10位骨髓移植患者，皆因肝功能異常及INR延長，而造成的腸胃道出血及手術出血，且對傳統血液製劑(platelets, fresh frozen plasma, cryoprecipitate)治療無效者；13位血小板低下症患者，其血小板低於2萬，對輸血及免疫治療無效，而正在出血的病人；15位因猛爆性肝臟衰竭而必須做肝臟移植的病人，其中9位只於開刀當日給予，另6位使用於開刀前後多日，最常者10天；37位病人是在做心肺繞道手術或ECMO當日給予少量重組活化第七凝血因子；11位INR延長(1.2<INR<3)對FFP或維他命K無效；1位原因不明的硬腦膜下出血，1位白血病兒童因antiphospholipid抗體而造成的APTT延長，為了執行脊髓鞘穿刺而給予；和1位Wilms’ 腫瘤合併後天性V on Willebrand’s疾病而造成的APTT延長，為了執行腎臟切片而給予。

總之，這六年來每年重組活化第七凝血因子的用量，已經增加了10倍。

結論：血友病的病人因為需多次反覆治療，因此使用了大量的重組活化第七凝血因子，而非血友病的病人雖然不常使用而且只用小劑量，但此部分的使用量顯然正大幅成長之中，似乎已經造成了不小的臨床及經濟問題。

摘譯自Pediatr Blood Cancer 2008;50:1013–17.使用活化第七因子治療急性腦出血的效果及安全性成大醫院小兒血液腫瘤科鄭兆能摘譯腦出血是中風的病人中最難治療的，先前同作者在2005年時，於NEJM發表了recombinant activated factor VII (rFVIIa, Novoseven®)在腦出血病人的Phase II的報告，結論是在腦出血後四小時內給予Novoseven®可以侷限血塊變大的程度、減少死亡率、改善腦出血後90天的功能性預後，產生血栓的副作用稍微增加。

這篇是延續的Phase III的臨床試驗。

研究方法：排除出血後昏迷指數就小於5分、預計24小時內要手術清除血塊、以及有其他危險因素存在或原本已有失能的病人；在自發性腦出血後4小時內，隨機分配病人成三組，對照組、接受低劑量組(20ug/kg)及標準劑量組80ug/kg，研究測量的結果(end point)是90天後依照modified Rankin scale(分成6級)的功能評估中死亡(第6級)或嚴重失能(severe disability)(第5級)的比率。

血塊大小的變化是以發生出血時、24小時、72小時所做的電腦斷層檢查，利用特殊軟體所計算。

結果：共收案841位病人，對照組(n=268)、低劑量組(n=276) 、標準劑量組(n=297)，接受標準劑量的病人在血塊變大的程度明顯較低(三組平均血塊增加的體積分別是26%、18%、11%，p<0.001)；比起對照組，低劑量組血塊變大的程度少2.6ml、標準劑量組少3.8ml。

不過，即使如此，出血後90天的死亡或嚴重失能的比率並無顯著差異。

此外，發生血管栓塞副作用的比率三組也都差不多；然而，動脈栓塞的比率在標準劑量組比起對照組似乎較高(9% vs 4%, p=0.04)討論：這個Phase III的結果與Phase II的結果並不一致，作者探討可能的原因有隨機分配的三組病人並不平均、治療組的動脈栓塞比率較高影響預後、有些年紀較大的病人是因其他原因的失能或死亡、以及整體的腦出血預後因照顧技術進步在這次對照組改善很多(Rankin scale 4-6: 69% vs 46%)。

其中在病人的不平均上，標準劑量治療組中腦室內出血比率佔41%(對照組是29%)，腦室出血是已知的預後不良因子，先前的研究也發現腦室出血會讓Novoseven®的效果大打折扣。

結論：Novoseven®可以侷限血塊變大的程度但是無法減低死亡或嚴重失能的比率。

然而，是否在某些特定腦出血(subgroup)的病人有臨床上的效果，仍值得進一步研究。

摘譯自N Eng J Med 2008;358:2127-37.兒童再生不良性貧血之cyclosporin A反應及依賴性: 一多醫學中心回溯性研究及長期觀察追蹤台中榮民總醫院兒童醫學部小兒血液腫瘤科吳孟哲張德高目的免疫抑制治療(Immunosuppressive therapy, IST) 使用抗胸腺球蛋白(ATG) 及cyclosporin A (CyA) 是兒童再生不良性貧血缺乏HLA吻合捐贈者之標準治療。

五年存活率可達超過80%，然而反應往往有15~20%是有藥物依賴性(CyA dependence)。

設計與方法從1991年1月至1999年12月，42位接受免疫抑制治療(IST) 之再生不良性貧血孩童收案進入本研究。

他們的資料經詳細分析，且針對藥物依賴性(CyA dependence)之發生率，CyA和G-CSF減量之速度，以及藥物累積劑量對後續產生MDS/AML之影響，做詳盡分析。

結果整體十年存活率達83%。

藥物依賴性(CyA dependence) 在免疫抑制治療(IST)有反應者中佔了18%。

十年可停用CyA之機率為60.5%；CyA緩慢減量(slow CyA tapering schedule) 用於84%病童；十年之累積復發率為16%。

復發之危險與快速停用CyA (rapid CyA tapering) 有關：60% v.s. 緩慢減量組(slow CyA tapering group) 僅7.6%, p = 0.001. MDS/AML之十年累積發生率為8%，且與G-CSF累積劑量及二次免疫抑制治療(second IST) 有顯著關聯性。

結論這個長期追蹤研究發現免疫抑制治療(IST) 使用CyA緩慢減量(slow CyA tapering schedule) 是一有效治療，且使用CyA緩慢減量者其復發率較低。

摘譯自Br J Haematol 2008;140:197-205Mechanism of and obstacle to iron cardiomyopathy in thalassemia地中海型貧血鐵沈積造成心肌病變的機轉及過程中國醫藥大學附設醫院兒童血液腫瘤科巫康熙1. 導論1) 地中海型貧血：掌管甲型或乙型血紅素的基因出現突變造成的一種血液性疾病。

2) 嚴重的地中海型貧血：常會造成鐵質的過度堆積，造成組織病變，甚至造成心肌病變。

3) 長期輸血：也會造成心肌細胞的鐵質過度堆積，進而造成腔室擴大，減少心肌收縮力，甚至出現心律不整。

4) 因此，早期的心肌病變偵測非常重要。

2. 介紹1) 乙型地中海型貧血是一種血紅素有缺陷的血液疾病，患者常須接受長期的輸血治療。

2) 長期輸血的副作用，會使鐵質過度堆積在內分泌組織、肝臟組織以及心肌細胞。

3) 為了清除過多的鐵質堆積，患者會另外接受螯合劑治療，可以延長生命和生活品質，然而螯合劑會有心毒性。

4) 傳統的心肌功能偵測包含心電圖、Holter偵測、心臟超音波等，然而對於心肌鐵質堆積的偵測效果並不理想。

5) 現在，連續的continuous deferoxamine (DFO)注射、口服deferiprone (L1)、或是兩者的結合，已被證實可以有效的保存改善開始衰竭的心臟。

3. 鐵質堆積心肌病變的病生理學3.1重型地中海型貧血患者的正常心肌生理●因為長期處於輕微的慢性貧血狀態，患者的生理代償提高心輸出量，長期下來造成腔室擴大及心肌肥大。

●在提高心輸出量同時，為了維持平均血壓在正常範圍內，身體須代償降低血管阻力，因而使週邊血管擴張。

●然而，因為慢性貧血出現的身體代償並不一定一直有效，有些患者長期下來會出現左邊心臟的衰竭、運動時呼吸困難、咳嗽、疲倦、肺濕鑼音、以及心臟出現奔馬雜音。

●輸血目的在於增加正常有作用的血紅素濃度。

3.2 鐵質沉澱的病理學:●在心臟裡，鐵會以3個形式存在：labile cellular iron、ferritin和hemosiderin。

●而其中labile cellular iron毒性最強，labile cellular iron會先形成自由基造成損傷，進而減弱在細胞膜和粒線體上進行的呼吸功能，最後造成心肌收縮力的減心臟的傳導系統的損傷、心肌的肥大、心臟腔室擴大、心包膜積水、病灶的心肌的變性。

●鐵質過量會出現的其他症狀包括︰慢性肺動脈高壓、右心室異常、冠狀動脈浸潤、心包膜炎、瓣膜疾病。

3.3 氧化損傷和non-transferrin-bound-iron結合iron-mediated造成的心臟毒性。

●一般生理狀況：一氧化氮進入的紅血球，並與血紅素裡對血鐵質結合→接著轉換到93 cysteine的β- chain→需要時一氧化氮則從紅血球細胞膜釋放出來→使得血管舒張。

●地中海型貧血病人：在地中海型貧血內，cysteine 93中的β- chain會被氧化，造成一氧化氮的釋放被抑制，進而造成肺高壓。

●β-地中海型貧血中，細胞質內鐵離子的增加→鐵的貯存和運送蛋白質飽和，並出現自由鐵離子池→心肌對於進行氧化還原的鐵以及伴隨產生的氫氧根十分敏感，受到損傷之後→造成肌肉細胞死，鐵中介的氧化所造成的壓力引起脂肪過氧化反應，造成粒線體傷害，膜的破壞與功能損傷。

●鐵攝取主要透過non-transferrin-bound-iron(NTBI)的攝取。

(1) NTBI在細胞質催化氧化反應→導致氧化產物的累積。