[收稿日期] 2007-02-20[作者简介] 照日格图(1946-),男(蒙古族),内蒙古通辽市人,中国医学论坛报社顾问、理事会理事、前总编辑,中华医学杂志英文版总编辑,美国《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med )编委。
曾任北京儿童医院传染病科副主任;曾在美国布法罗纽约州立大学医学院儿科系及布法罗儿童医院病毒研究室做W HO 访问学者,进行临床病毒学研究。
曾任北京儿科研究所病毒研究室主任、副所长、研究员。
现任中华儿科杂志副总编辑、全国科学技术名词审定委员会委员、中华医学会医学名词审定委员会副主任委员、中华医学会编辑出版工作委员会委员、中国科技术语杂志编委。
曾在国内外期刊发表儿科及感染学方面论文70余篇。
参编儿科及感染学著作5部,曾获北京市科技进步等科研成果奖10余项。
[通讯作者] 照日格图 E 2mail :zhaorig @・专家论坛・抗病毒药物研究进展R esearch progress on antiviral agents照日格图(ZHAORI Ge 2t u )(中华医学杂志英文版编辑部,北京 100710)(English Editorial Department ,Chinese Medical Journal ,Beijing 100710,China )[关 键 词] 抗病毒药物;核苷类似物;非核苷类似物;蛋白酶抑制剂;RNAi 技术;反义寡核苷酸;核酶;人源化单克隆抗体[中图分类号] R 978.7 [文献标识码] A [文章编号] 1671-9638(2008)03-0145-07 抗病毒药物的研究开发比较困难,但是近几年来取得了不少进展。
这些进展主要体现在:(1)出现了较多新的抗病毒药,特别是抗逆转录病毒药和抗乙型肝炎病毒及抗流感病毒的新药,并在国内外临床上得到广泛应用;(2)近年开发的新型抗病毒药有反义寡核苷酸抗病毒制剂、人源化的抗病毒单克隆抗体,以及RNA 干扰技术在抗病毒治疗中应用的研究十分活跃;(3)不同抗病毒制剂的联合治疗方案的应用取得了比单一药物治疗更好的疗效。
本文简要介绍一般抗病毒药(即抗逆转录病毒药以外者)中部分药物及新型抗病毒药的临床研究进展。
1 一般抗病毒药的研究进展1.1 核苷类似物抗病毒药 核苷类似物抗病毒药的作用机制是通过与合成病毒DNA 必需的核苷酸竞争DNA 聚合酶上的结合部位而抑制病毒DNA 聚合酶或逆转录酶的活性,掺入病毒DNA 链中使其合成终止,从而发挥抗病毒作用。
这些药对病毒DNA 聚合酶的抑制作用比对细胞DNA 的抑制作用强若干倍。
核苷类似物的共同特点是:毒性相对低、多有口服制剂、能迅速有效地抑制病毒DNA 合成。
其不足之处是:对于一些病毒的慢性感染,疗程太短易复发;长期治疗,病毒往往发生变异而导致耐药,疗效降低。
较新的核苷类似物类抗病毒药主要有泛昔洛韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、恩曲他滨等。
1.1.1 利巴韦林(ribavirin ) 利巴韦林是一种合成的核苷类似物,可抑制多种RNA 和DNA 病毒,作用机制尚未完全确定,对不同病毒作用机制相异。
过去有人主张以雾化吸入方式将此药用于治疗呼吸道合胞病毒(RSV )造成的婴幼儿肺炎和毛细支气管炎患儿。
但因其疗效和安全性方面存在问题,近年美国儿科学会建议只对高危患儿(有先心病、慢性肺部疾病、免疫缺陷状态、早产儿或年龄<6周及因其他重病而住院者)考虑使用该疗法[1]。
雾化吸入治疗时偶见支气管痉挛、皮疹或结膜受刺激。
给机械通气患者用此疗法时,药物可能在管道系统沉积,应特别注意。
此药有致突变性,对妊娠妇女禁忌;如用药环境中有妊娠或可能妊娠者,有对胚胎产生毒性的危险。
口服利巴韦林治疗流感无效。
但有初步研究表明,静脉输入或口服利巴韦林可能对引起出血热的某些病毒感染,如拉沙(Lassa )热、汉坦病毒引起的出血热肾综合征、阿根廷出血热、出血热肺综合征有一定临床益处[2],但尚无多中心随机对照研究结果证实。
用干扰素与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎,已经取得明确结论,即联合治疗优于任何单药治疗的疗效。
大剂量利巴韦林口服治疗时,可出现对造血系统的毒性,引起严重溶血性贫血[3],但雾化吸入治疗未见此毒性。
在2002—2003年我国及其他一些国家发生严重急性呼吸综合征(SARS)暴发流行期间,有不少医疗单位使用利巴韦林治疗SARS患者。
经查阅文献,发现有7篇文献可参考(其中只有1篇报告的是随机对照治疗)。
分析这些文献,初步提示,对成人,利巴韦林低剂量(400～600mg/d)基本无效;中等剂量(1000～2000mg/d)似乎有效,同时无显著毒性反应;而大剂量(>3000mg/d,甚至达4000mg/ d)引起了严重的不良反应,主要是显著的溶血性贫血,血红蛋白每日下降平均2.0g/L左右。
但因为这些资料都不是来自严格设计的临床研究,还需要进一步的研究才能得出可靠的结论[4]。
有研究表明[5],在体外试验中,利巴韦林对SA RS相关冠状病毒并无抗病毒作用,对此也应进一步研究。
1.1.2 Viramidine 此药在分子结构上与利巴韦林很相似。
研发该药目的是保留利巴韦林疗效但克服其严重溶血性贫血的副作用。
三期临床试验表明,viramidine治疗组溶血性贫血发生率显著低于利巴韦林治疗组(5%对24%,P<0.0001)。
然而,两项关键性多中心三期临床试验结果都表明, viramidine未能达到比利巴韦林非劣效(non2inferior)的标准,因此尚未通过FDA批准[6]。
1.1.3 泛昔洛韦(famciclovir)和贲昔洛韦(penci2 clovir) 泛昔洛韦是鸟嘌呤核苷penciclovir的二乙酰6-脱氧酯,口服吸收良好,生物利用度为77%,通过去乙酰和氧化作用,被迅速转化为penciclovir。
此药的抗病毒谱和作用机制与阿昔洛韦相似。
Pen2 ciclovir的血清半衰期仅为2h,但其三磷酸酯的细胞内半衰期却为7～20h。
此药主要经尿排出,对肾功能不全者应延长用药间隔时间。
泛昔洛韦在美国获准用于免疫健全成人的带状疱疹和复发性生殖器疱疹。
2项临床试验表明,泛昔洛韦治疗带状疱疹的疗效优于阿昔洛韦[7-8]。
患者对此药耐受良好,偶有头痛、恶心和腹泻等不良反应。
1.1.4 西多福韦(cidofovir) 西多福韦是一种胞嘧啶核苷的膦酰基甲醚衍生物,它对巨细胞病毒(CMV)有高度活性,包括某些对更昔洛韦或膦甲酸耐药的病毒株。
此药须静脉给药,主要经肾排泄,血清半衰期为2.6h。
此药与丙磺舒同用时其半衰期被显著延长,并且可减轻其主要毒性(肾毒性)。
可产生与更昔洛韦的交叉耐药。
用于活动性CMV感染,西多福韦对成人病例的标准诱导剂量为5mg/kg,每周1次,静脉给药2周;维持剂量为5mg/ kg,静脉给药,每2周一次。
每次给药前要输入1000mL生理盐水,并且必须服用丙磺舒(在每剂给药前3h、给药2h和给药后8h分别服用2.0g、1.0g和1.0g)。
大约20%的用药者出现中性粒细胞减少;9%出现严重代谢性酸中毒。
西多福韦有相当强的肾毒性,给药后48h内即应进行肾功能监测[9],对肾功能减退患者要减低剂量。
一项小规模临床研究表明[10],该药对于接受造血干细胞移植的儿科病例中严重腺病毒感染有较好疗效,10例患儿中有9例清除了病毒。
1.1.5 拉米夫定(lamivudine) 拉米夫定口服吸收后,经门静脉到肝,进入肝细胞内,转换成活性三磷酸酯。
其5’三磷酸化合物低浓度时,能竞争性地抑制乙型肝炎病毒(HBV)编码的DNA聚合酶,结合到新合成的HBV DNA中,使HBV DNA链的延长终止,从而抑制病毒DNA的复制。
该药对人体细胞毒性较小,发挥作用快,1～3周就可以见HBV DNA浓度显著下降,甚至转阴;服药期间疗效好,能保持良好的转阴状态;服药12周,血清丙氨酸转氨酶(AL T)复常率达60%,能显著改善肝脏的炎症性病变,减少肝纤维化进展,并使乙型肝炎e抗原(HBeAg)的血清转换率增加,在进行长期治疗时耐受性良好。
因拉米夫定不抑制共价闭合环状DNA (cccDNA),停药后易反跳,故需长期服药。
YMDD 变异病毒株的产生是对该药耐药的主要原因,据三期临床研究显示,用该药治疗1年后,从14%～32%的病例中检测到YMDD变异株;在治疗4年的病例中,约70%出现耐药现象[11]。
亚太地区和欧洲临床研究证实[12-13],将拉米夫定用于治疗慢性乙型肝炎安全有效,疗程达3年时, 70%的病例可发生HBeAg血清转换(即HBeAg消失,出现抗HBe抗体)。
我国慢性乙型肝炎防治指南[14]中列出的拉米夫定适应证相当广,适用于慢性活动性乙型肝炎病例,而且适用于伴有代偿性和失代偿性肝硬化的患者以及拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者。
上述指南指出,>12岁的慢性乙型肝炎患儿,在知情同意的基础上,也可按成人剂量和疗程用拉米夫定治疗。
1.1.6 阿德福韦(adefovir) 阿德福韦(商品名为贺维力)是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物,在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐,以抑制HBV DNA聚合酶。
对于中度至重度肾功能不全的患者,应慎用阿德福韦,并需调整剂量或延长用药间隔时间,需定期监测肾功能。
食物不影响阿德福韦的药代动力学。
该药对HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎疗效确切而且显著。
一项较大规模(515例患者)三期临床研究表明,用药48周可使病毒负荷量平均下降3.5lg拷贝/mL,而安慰剂组为0;48%(安慰剂组16%)的病例AL T降至正常,53%(安慰剂组25%)的病例肝组织学得到改善,肝纤维化亦显著改善[15]。
每日10mg剂量最合适。
我国进行的随机双盲安慰剂对照临床试验也证实了阿德福韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效和安全性良好[16]。
对HBeAg阴性慢性乙型肝炎病例的治疗也显示了相似甚至更好的显著疗效。
治疗144周时,疗效(包括组织学疗效)得到了保持,且耐受性良好,但在改用安慰剂的病例中疗效未能保持,说明阿德福韦需要维持治疗[17]。
阿德福韦对拉米夫定耐药的HBV基因组C引起的慢性乙型肝炎有良好疗效,治疗48周使88%患者的HBV DNA转阴,70%患者的AL T降至正常。
但停药后32周内,在部分病例这些指标出现反跳[18]。
在治疗240周后,HBV DNA聚合酶突变的累积概率为29%,但病毒学耐药突变的累积概率为20%,而突变、病毒学耐药和AL T升高的累积概率为11%。
在3%的病例确定出现了肌酐的轻度升高[19]。
阿德福韦在儿童和<18岁青少年以及>65岁老年人中的安全性和疗效尚未明确。