由表1可知：在不同溶剂中反应产物的收率有很大的 差异。非极性溶剂不利于反应的进行，其原因可能是对 苯二酚的钾盐溶解性太小。在极性偶极子溶剂中因有利 于酚钾盐的溶解，反应进行得较好，其中以DMSO为溶剂 时收率达93.2%。因此，选用DMSO作为溶剂。
2.1.2 碱对反应的影响 实验中选择不同碱及用量进行对比研究，结果见表2。
根 据 文 献 报 道 ，主 要 采 用 以 下 2 条 合 成 路 线 合 成 氰 氟草酯 ：1 [4-7] )对苯二酚先与(S )-2-(4-甲基苯磺酰氧基) 丙 酸 丁 酯 进 行 取 代 反 应 ，得 到 构 型 翻 转 的 中 间 体 ，再 与 3,4-二氟苯腈醚化得(R )-构型的氰氟草酯。主要反应式 如下：
收率/% 26.5 33.4 89.1 93.2 56.1 74.0 93.3
注:1) 碱用量为碱与对苯二酚的摩尔比；2) A∶B为单醚化产物与双醚化产 物在气相色谱分析中产物的峰面积比；3) 3,4-二氟苯腈与对苯二酚投料摩尔比 为1∶1.2，反应温度为室温，DMSO作溶剂。
由表2可以看出：碱性的强弱对反应结果有较显著的 影响。在弱碱性条件下，醚化反应选择性差，双醚化副反 应严重，而强碱能有效抑制双醚化副反应的发生。其原 因可能是弱碱只能与对苯二酚中1个酚羟基形成单盐，单 盐的反应活性较低，与单醚化产物的酚盐反应活性相当， 从而无法抑制双醚化副反应的进行。强碱能使对苯二酚 的2个酚羟基形成具有高活性的双盐，促进单醚化反应进 行的同时抑制双醚化副反应。试验中减少氢氧化钾的量 也会降低单醚化产物的收率，进一步说明形成单盐不利 于选择性单醚化反应。
氰氟草酯(cyhalofop-butyl)的化学名称(R )-2-[4-(4氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸丁酯，是陶氏农业科学公 司开发的一种新颖乙酰辅酶A羧化酶抑制剂，作为高效、 低毒和选择性高的水稻田除草剂，对防除稗草、千金子、看 麦娘和小康草等有害杂草有效，对稻谷类作物安全，具有 很好的研究开发价值与商品化发展前景[1-3]。如何高选择 性地获得具有良好生物活性的(R )-异构体，避免生成基本 无活性的(S )-异构体是氰氟草酯合成研究中的关键问题。
1.2 实验方法
1.2.1 4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯酚的合成 依次向500 mL三口烧瓶中加入对苯二酚40.0 g
(0.36 mol)、氢氧化钾42.4 g(0.72 mol)、DMSO 340 mL和 甲苯50 mL。氮气保护下加热回流脱水，3 h后常压蒸除 甲苯，反应液冷却至室温。缓慢滴加溶解3,4-二氟苯腈 42.1 g(0.30 mol)的DMSO溶液70 mL，反应2 h。减压蒸除 DMSO，得淡黄色固体，用50 mL水溶解固体，稀盐酸调节 pH值至中性，过滤，水洗，干燥得灰白色固体68.1 g，纯度 (HPLC，面积归一法)为94.0%，收率为93.2%。
பைடு நூலகம்
2.1.1 溶剂对反应的影响 实 验 中 选 择 不 同 溶 剂 进 行 对 比 研 究 ，结 果 见 表 1 。
表1 不同溶剂对反应的影响
溶剂
甲苯
THF
DMF DMSO
收率/%
22.7
37.5
66.3
93.2
注：3,4-二氟苯腈、对苯二酚和氢氧化钾投料摩尔比为1:1.2:2.4，反应温度 为室温。
1.2.2 氰氟草酯的合成 依次向250 mL三口烧瓶中加入4-(4-氰基-2-氟苯
氧基)苯酚24.36 g(0.10 mol)、碳酸钾19.6 g(0.14 mol)、DMF 150 mL和(S )-2-(4-甲基苯磺酰氧基)丙酸丁酯34.52 g (0.11 mol)。搅拌，升温至80 ℃，反应4 h。冷却，过滤，滤 液浓缩，得淡黄色油状液体。无水乙醇重结晶，干燥得白 色粉末状固体31.9 g，收率为88.2%，化学纯度(HPLC，面 积归一法)为98.6%，ee值为98%。m.p.：48.2~50 ℃；MS： 357(M)，256，229，120；1H NMR(CDCl3)：7.45(m，1H)， 7.40(m，1H)，7.00(dd，2H，J=2.00 Hz，J'=7.00 Hz)，6.91(dd， 2H，J=2.00 Hz，J'=7.00 Hz)，6.86(t，1H，J=8.25 Hz)，4.73(q， 1H，J =7.00 Hz)，4.19(m，2H)，1.63(d，3H，J =8.50 Hz)， 1.60(m，2H)，1.33(m，2H)，0.91(t，3H，J =7.50 Hz)。与文 献值一致[4]。
2)对苯二酚与3,4-二氟苯腈先进行醚化反应，得到
的单醚化中间体再与(S )-2-(4-甲基苯磺酰氧基)丙酸丁 酯进行取代反应，构型翻转得(R )-构型的氰氟草酯。反 应式如下：
从这2条合成路线可以看出：手性碳的构型由(S )-构 型翻转为(R )-构型都发生在SN2亲核取代反应过程中。路 线2与路线1相比，路线2的单醚化中间体空间结构相对较 大，作为亲核试剂有利于产物构型翻转，从而获得具有较 高光学纯度的(R )-构型氰氟草酯。但在制备单醚化中间 体4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯酚过程中容易发生双醚化反 应，收率偏低。
摘要：对苯二酚和3,4-二氟苯腈通过选择性单醚化反应合成中间体4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯酚，再与(S )-2(4-甲基苯磺酰氧基)丙酸丁酯反应得到氰氟草酯，所得产物经过MS和1H NMR确证。在较佳的反应条件下，反 应总收率为82.2%，氰氟草酯的化学纯度为98.6%，ee值为98.0%。 关键词：氰氟草酯；合成；3,4-二氟苯腈；对苯二酚 中图分类号：TQ460.3 文献标志码：A 文章编号：1006-0413(2010)05-0329-03
Abstract: Herbicide cyhalofop-butyl was synthesized from the SN2 reaction of (S )-butyl 2-(4-toluenesulfonyloxy) lactate with the intermediate 4-(4-cyano-2-fluorophenoxy)phenol, which was obtained by the selective etherification of hydroquinone with 3,4-difluorobenzonitrile. The structure of the target compound was confirmed by MS and 1H NMR. Under the optimal conditions, the chemical purity and the optical purity of the product were up to 98.6 and 98.0% ee, respectively, with the total yield being 82.2%. Key words: cyhalofop-butyl; synthesis; 3,4-difluorobenzonitrile; hydroquinone
本文对合成路线2进行系统研究，旨在提高醚化反应 的选择性，并以较高收率得到高光学纯度的氰氟草酯。
收稿日期：2010-02-23，修返日期：2010-03-31 作者简介：张继旭(1985—)，男，四川绵阳人，硕士研究生，主要从事农药化学品研究。Tel：0571-88326655，E-mail：zhangjixu123@。 通讯作者：许丹倩(1963—)，女，研究员，博士生导师，主要从事绿色有机合成研究。Tel：0571-88320609，E-mail：greenchem@。
Synthesis of Herbicide Cyhalofop-butyl
ZHANG Ji-xu1, ZHENG Mei2, WANG Jian-feng1, LUO Shu-ping1, XU Dan-qian1
(1.State Key Laboratory Breeding Base of Green Chemistry-Synthesis Technology, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China; 2.Hangzhou Huadong Medicine Group Biotechnology Institute Co. Ltd., Hangzhou 310015, China)
330
1 实验部分
农 药 AGROCHEMICALS
第49卷
1.1 主要仪器与试剂 主 要 仪 器 ：B U C H I M e l t i n g B - 5 4 5 熔 点 仪 ；
Waters Acquity UPLC超高效液相色谱仪，UV检测器； Thermo TRACE气相色谱仪，氢火焰检测器；Agilent 6890N/5973气相色谱-质谱联用仪；Bruker Advance Ⅲ(500 M)核磁共振波谱仪。主要试剂：3,4-二氟苯腈 (纯度99%，浙江永太科技股份有限公司)，(S )-2-(4-甲 基 苯 磺 酰 氧 基 ) 丙 酸 丁 酯 ( 纯 度 9 5 . 6 % ，按 文 献 [ 8 - 1 1 ] 自 制)，其余试剂为市售。
图1 不同物料比的影响 由图1可知：随着物料比的增加，收率明显提高，双醚 化产物降低，表明增加对苯二酚的量能有效地抑制双醚化 副反应的发生。当物料比达到1.2∶1时，收率为93.2%，继 续增加物料比，收率变化不大。 2.2 氰氟草酯的合成 2.2.1 产物光学纯度分析 4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯酚在碳酸钾作用下与(S )2-(4-甲基苯磺酰氧基)丙酸丁酯反应得(R )-构型的氰氟草 酯，其光学纯度经手性液相色谱分析，结果见图2。同时对 路线1合成的氰氟草酯进行手性液相色谱分析，结果见图3。
2.1.3 物料比对反应的影响 实验中选择对苯二酚与3,4-二氟苯腈的不同物料比
第5期
进行对比研究，结果见图1。