中国神经免疫学和神经病学杂志２００８年３月第１５卷第２期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ　＆　Ｎｅｕｒｏｌ　２００８，　Ｖｏｌ．　１５，　Ｎｏ．　２ １０９

视神经脊髓炎与其特异性抗体

抗水通道蛋白４抗体（综述）

梁松岚，王维治，梁庆成

（哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科，黑龙江哈尔滨１５００８６）

摘要：视神经脊髓炎（ＮＭＯ）是累及视神经和脊髓的脱髓鞘疾病。最近，它的特异性抗体—抗水通道蛋白４（ＡＱＰ４　）抗体被发现。ＡＱＰ４主要分布于中枢神经系统（ＣＮＳ），参与胶质细胞与脑脊液（ＣＳＦ）以及血液之间水的调节和运输。ＮＭＯ患者的ＡＱＰ４蛋白显著减少甚至丧失，血液及ＣＳＦ中存在抗一ＡＱＰ４抗体。实验证实，抗－ＡＱＰ４抗体对ＮＭＯ的诊断具高度敏感性和特异性，其抗体滴度水平有助于判断疗效和预后。

关键词：视神经脊髓炎；抗水通道蛋白４抗体中图分类号：Ｒ７４４．　５＋　２文献标识码：Ａ文章编号：１００６－２９６３　（２００８）　０２－０１０９－０３

视神经脊髓炎（ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ，　ＮＭＯ）

是一种严重的神经系统疾病，以视神经炎和横贯性

脊髓炎为特征，可导致失明和截瘫。５０％的患者患

病５年内失去视觉功能，不能独立行走。以前曾认

为ＮＭＯ是多发性硬化（ＭＳ）的一个亚型，其实两

者在遗传背景、发病机制、病理改变等方面都存在

不同。在治疗方面，ＮＭＯ主要应用免疫抑制剂治

疗，免疫调节剂［干扰素、醋酸格拉太咪尔（ｇｌａｔｉ－

ｒａｍｅｒ　ａｃｅｔａｔｅ）〕则推荐用于治疗ＭＳＣ＇７。当严重进

展性脊髓炎应用皮质醇治疗无效时，血浆交换对

ＮＭＯ患者比对ＭＳ患者更有益。但目前临床尚

无特异性诊断标志物用于区分这两种疾病，许多以

ＮＭＯ症状为早期表现的患者最终被诊断为ＭＳ，

如能早期明确诊断则对改善ＮＭＯ和ＭＳ预后非

常有益。

最近，ＮＭＯ的疾病特异性血清抗体已被发现。Ｌｅｎｎｏｎ［２〕等在ＮＭＯ患者血清中发现了一种

称为ＮＭＯ－ＩｇＧ的自身抗体，可作为ＮＭＯ特异性

的标志。它主要结合在病变的微血管、软脑脊膜、

软脑脊膜下以及Ｖｉｒｃｈｏｗ－Ｒｏｂｉｎ间隙（ＶＲＳ），

ＮＭＯ－ＩｇＧ作为ＮＭＯ的特异性自身抗体，它的靶

抗原为水通道蛋白４　（ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４，　ＡＱＰ４　），这提

示ＮＭＯ也是一种自身免疫性通道病。年Ａｇｒｅ完成了ＣＨＩＰ２８的ｃＤＮＡ克隆，并于次年

成功地转染非洲蟾卵母细胞，显示了其选择性水通

透的功能，即第一个水通道蛋白（ＡＱＰ１）被克隆。

迄今已发现１１种水通道蛋白（ＡＱＰＯ－ＡＱＰ１０）［３１，

ＡＱＰ４是脑中重要的水通道蛋白，参与脑组织

与血液、脑组织与ＣＳＦ间的水转运和渗透压调节。

在ＣＮＳ，　ＡＱＰ４主要存在于构成血一脑脊液屏障

（ＢＣＢ）的星形胶质细胞终足上，是星形胶质细胞质

膜内在蛋白质。ＡＱＰ４大量存在于视神经和脊髓，

同时也遍及脑的各个部分。经免疫组化检测显示，

在脑和脊髓接触毛细血管和软脑膜的星形胶质细

胞终足上、下丘脑视上核胶质板、室管膜细胞的基

底外侧膜均有ＡＱＰ４的明显表达［４１。血管周围的

胶质细胞突起是水分子流动的主要部位。ＡＱＰ４

通道可使水分子跨细胞膜移动，生理条件下ＡＱＰ４

参与ＣＳＦ的形成和吸收，参与ＢＣＢ对水分子的转

运调节，并调节细胞外间隙钾离子浓度；病理条件

下，ＡＱＰ４的表达发生变化，参与各种原因引起的

脑水肿。

１水通道蛋白《ＡＱＰ　）基因的克隆和ＡＱＰ４

蛋白的表达分布

ＡＱＰ广泛存在于动植物和微生物中。１９９１２ ＡＱＰ４蛋白是ＮＭａＩｇＧ的特异性靶抗

原

现己证实ＮＭＯ－ＩｇＧ是ＮＭＯ相关疾病，包括

复发型脊髓炎和复发性视神经炎的敏感和特异性

标记。Ｌｅｎｎｏｎ等［［；运用间接免疫荧光法检测发

现，ＮＭＯ－ＩｇＧ能与脑内软脑膜和微血管成分、肾

髓质的集合管和胃豁膜壁细胞特异性结合，而且

收稿日期：２００７－０９－０３；修订日期：２００７－１０－３０作者简介：梁松岚（１９７５－），女（汉族），黑龙江省人，主治医师，在读博士。 王维治（１９４６－），男，山东省人，教授（主任医师），博士生导师，主要从事神经内科临床及神经免疫学研究。通讯地址：哈尔滨医科 大学附属第二医院神经科，哈尔滨１５００８６。联系电话：（０４５１）８９６６１６０９，　Ｅ－ｍａｉｌ．　ｌｕｎａｒ０９４１＠ｓｉｎａ．　ｃｏｍ．（通讯作者）

万方数据．１１０・中国神经免疫学和神经病学杂志２００８年３月第１５卷第２期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ　＆．　Ｎｅｕｒｏｌ　２００８，　Ｖｏｌ．　１５，　Ｎｏ．　２

ＡＱＰ４蛋白在小鼠脊髓胶质一液体界面的分布与

ＮＭＯ－ＩｇＧ结合位点一致，与ＮＭＯ急性期患者解

剖和活体组织检查标本中免疫球蛋白和补体沉积

模式相同。研究还发现ＮＭＯ－ＩｇＧ能选择性结合

在ＡＱＰ４转染的细胞膜上。对于ＡＱＰ４缺失的转

基因鼠，人血清ＮＭＯ－ＩｇＧ和兔抗ＡＱＰ４－ＩｇＧ都不

能与之结合。根据ＮＭＯ－ＩｇＧ在ＣＮＳ、肾、胃勃膜

的免疫反应分布，提示ＡＱＰ４蛋白为靶抗原。

３ ＡＱＰ４蛋白表达改变与ＮＭＯ的关系

尽管传统观点认为ＮＭＯ损害限于视神经和

脊髓，但最近经ＭＲＩ研究揭示６０％符合１９９９年

Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｋ诊断标准的ＮＭＯ患者存在脑损害证

据［’］。大部分ＮＭＯ患者的脑损害部位是非特异

性的，但在脑干和下丘脑以及脑室周围的损害（通

常发生在围绕第三、四脑室和中脑水管的脑组织，

而不像ＭＳ多发于侧脑室周围）是相对特异的。

Ｖｅｒｎａｎｔｌ５〕报道了８例安替列群岛的女性ＮＭＯ患

者同时伴内分泌疾病，ＭＲＩ显示垂体和下丘脑损

害。这些脑损害区与ＡＱＰ４蛋白分布相一致。

在ＮＭＯ早期损害阶段，ＡＱＰ４免疫活化持续

减少，特别在Ｉｇ和补体沉积的血管周围区更明显，

提示体液免疫是ＮＭＯ的病因。不同于ＭＳ节段

性的ＡＱＰ４丧失，ＮＭＯ表现为ＡＱＰ４明显丧失，

这与脱髓鞘的阶段、组织坏死程度、ＣＮＳ损害部位

无关。围绕ＮＭＯ损害区的脑组织通过反射性的

促胶质增生增加ＡＱＰ４表达。Ｒｏｅｍｅ：等［６１发现

一处在脊髓和延髓被盖并延展到最后区的异常

ＮＭＯ病灶，以病灶中心ＡＱＰ４丧失为特征且伴炎

症、水肿，但既无脱髓鞘也无组织坏死。ＡＱＰ４丧

失区与强烈的血管中心免疫复合物沉积有关。这

一发现支持补体激活、ＡＱＰ４特异性抗体作为

ＮＭＯ损害的始动因子，可进一步区分ＮＭＯ和

ＭＳ，

４抗一ＡＱＰ４抗体在ＮＭＯ炎症病理过程中

的作用机制

ＮＭＯ急性发作期ＣＳＦ中出现炎性细胞，但无

证据表明有鞘内ＩｇＧ合成。研究发现当血清

ＡＱＰ４抗体滴度超过１　：　５１２时可检测到ＣＳＦ抗

体。ＣＳＦ　ＡＱＰ４抗体与血清抗体为１　５００的比

率。在血清抗体滴度为１，２５６或更低时，ＣＳＦ

ＡＱＰ４抗体为阴性。这意味着ＮＭＯ没有鞘内合

成ＡＱＰ４抗体。这与ＭＳ明显不同，ＭＳ有免疫球蛋白鞘内合成，例如可出现寡克隆带阳性和ＩｇＧ

指数增高［７ｊ。抗ＡＱＰ４抗体产生在外周淋巴组

织。由于ＢＣＢ的作用，抗体进人脑内血管外间隙

是有限的。进人脑组织的少量ＩｇＧ可能通过两条

潜在途径致病：（１）在炎症免疫反应的早期，通过特

异性ＩｇＧ直接与ＡＱＰ４蛋白结合。在正确的ＩｇＧ

类型介导下，这种蛋白的同源四聚体结构能有效活

化补体。（２）在疾病早期补体没有活化时，炎症和

脱髓鞘可能由ＩｇＧ介导的组织水平衡失调所导

致。而且在患ＮＭＯ时ＢＣＢ经常被破坏，抗

ＡＱＰ４抗体可通过ＢＣＢ进入ＣＮＳ，结合在星形胶

质细胞足突上的ＡＱＰ４胞外域。抗原抗体与补

体、免疫细胞结合导致ＡＱＰ４丧失。类风湿因子

Ｉｇｍ经血管漏出后能继发结合于显示抗ＡＱＰ４抗

体的星形胶质细胞终足上。在ＮＭＯ患者体内也

发现了许多其他自身抗体，提示存在Ｂ细胞免疫

缺陷。但这些抗体不只存在于ＮＭＯ还见于其他

疾病。

５抗ＡＱＰ４抗体检测在ＮＭＯ诊断和鉴别

诊断中的意义

有研究发现，在急性和慢性ＮＭＯ损害中

９０　０　ｏ　ＡＱＰ４免疫活性丧失，这些免疫活性丧失的

ＡＱＰ４主要分布于免疫球蛋白和补体沉积的血管

周围。但在ＭＳ脱髓鞘斑块中ＡＱＰ４却保持了很

好的活性［，］。ＴａｋａｈａｓｈＰ〕运用人ＡＱＰ４转染细胞

作为间接免疫荧光测定的酶作用底物，检测了１４８

例包括ＮＭＯ，ＮＭＯ高危综合征、ＭＳ，　ｍｓ　Ｉ隋床孤

立综合征和其他疾病患者的血清ＡＱＰ４抗体，并

分析了抗ＡＱＰ４抗体滴度、临床表现和其他实验

室参数，结果表明抗ＡＱＰ４抗体测定对ＮＭＯ和

ＮＭＯ高危综合征的敏感性分别是９１％和８５％，

特异性是１０００ｏ。脑损害严重或脊髓损害节段长

的患者抗ＡＱＰ４抗体滴度较高。研究显示ＮＭＯ

和ＮＭＯ高危综合征本质上是抗ＡＱＰ４抗体相关

疾病。抗ＡＱＰ４抗体滴度对ＮＭＯ有明显的临床

和免疫学意义。Ｗｅｉｎｓｈｅｎｋｅｒｃ＇〕报道６例孤立长节

段横贯性脊髓炎患者均为抗ＡＱＰ４阳性。这一发

现支持此症是ＮＭＯ的限制型。Ｐａｕｌ等［ＤＯ〕克隆人

ＡＱＰ４基因并通过真核细胞转录翻译系统表达这

种蛋白，结果显示抗ＡＱＰ４抗体主要存在于ＮＭＯ

患者和孤立长节段脊髓炎患者，相对敏感性为

６２．８％，特异性为９８．３％。在ＭＳ和其他炎性和

非炎性疾病中基本缺乏抗ＡＱＰ４抗体。

万方数据中国神经免疫学和神经病学杂志２００８年３月第１５卷第２期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ　＆．　Ｎｅｕｒｏｌ　２００８，　Ｖｏｌ．　１５，　Ｎｏ．　２ １１１

研究发现部分ＮＭＯ－ＩｇＧ阴性患者抗ＡＱＰ４

抗体阳性。这些患者都是已确诊的ＮＭＯ患者，其

中部分甚至存在相对较高的ＡＱＰ４抗体滴度。因

为按照ＮＭＯ－ＩｇＧ的检测方法，酶作用底物不是人

而是鼠的脑组织，这可能影响其抗体检测的敏感性

和特异性。虽然人ＡＱＰ４和鼠ＡＱＰ４具有高度同

源性，但水通道蛋白的胞外域氨基酸序列存在不

同。Ｔａｋａｈａｓｈｉ＂〕采用人ＡＱＰ４转染细胞检测抗人

ＡＱＰ４抗体，认为此方法较ＮＭＯ－ＩｇＧ检测方法敏

感性更高。ＮＭＯ－ＩｇＧ检测方法起始血清稀释度

需１　ｓ　６０，而ＡＱＰ４检测法只需１，４。抗ＡＱＰ４

抗体滴度与ＮＭＯ－馆Ｇ滴度大致呈正相关关系，但

当血清抗人ＡＱＰ４抗体应用抗ＡＱＰ４检测法结果

为低滴度时ＮＭＯ－ＩｇＧ检测法检测结果则可能为

阴性。

６抗一ＡＱＰ４抗体检测在ＮＭＯ治疗效果和

预后判断中的意义

目前在ＮＭＯ的治疗方面主要是应用大剂量

皮质类固醇、血浆交换、免疫抑制剂等。对于治疗

效果优劣尚无统一意见。

ＡＱＰ４抗体滴度在分析疗效方面也很有益。

应用大剂量甲基氢化泼尼松治疗能使抗体滴度降

低，患者出现复发时抗体滴度可再度升高。应用泼

尼松龙或联合应用叠氮胸普可使缓解期时抗体滴

度保持在低水平。对２例多次复发的患者曾应用

４次血浆交换治疗，但抗体滴度仍持续升高，后来

患者均再次复发。可见，抗体滴度与疾病的活动或

复发相关。虽然没有一个适用于所有患者的缓解

期抗体阑值，但免疫抑制剂使抗体滴度保持在低水

平有助于减轻疾病损害〔幻。也有统计数字显示抗

ＡＱＰ４抗体阳性提示更高的复发率，这与患者的视

神经、脊髓症状无关［“〕。Ｗｅｉｎｓｈｅｎｋｅ［９〕最近也证

实长节段横贯性脊髓炎患者ＮＭＯ－ＩｇＧ血清阳性

预示脊髓炎的复发和视神经炎的进展。

约半数皮质醇治疗无效的患者经血浆交换能

有效改善症状。因为血浆交换能从循环血液中移

除自身抗体，从而改善新近发病且存在广泛脊髓损

害的ＮＭＯ患者的预后。Ｂ细胞单克隆抗体、

ＣＤ２０人鼠嵌合性单克隆抗体（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）有可能

对一些其他治疗无效的患者提供有效治疗。ＩｇＧ的靶抗原，成为ＮＭＯ的主要致病因素。抗

ＡＱＰ４抗体对ＮＭＯ的诊断、治疗效果及预后判定

有重要意义。随着对ＡＱＰ４研究的进一步深人，

有望为ＮＭＯ的治疗开拓新的方向。

参考文献：

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ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｌｏｓｓ　ｏｆ　ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４　ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　ｄｉｓｔｉｎ－ ｇｕｉｓｈｅｓ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ　ｆｒｏｍ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ［Ｊ］．　Ｂｒａｉｎ，　２００７，１３０（５）：１１９４－１２０５．［７］Ｍｉｓｕ　Ｔ，　Ｆｕｊｉｈａｒａ　Ｋ，　Ｋａｋｉｔａ　Ａ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｌｏｓｓ　ｏｆ　ａｑｕａ－

ｐｏｒｉｎ　４　ｉｎ　ｌｅｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ：　ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　［Ｊ］． Ｂｒａｉｎ，　２００７，　１３０（５）：

１２２４－１２３４．［８〕Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｔ，　Ｆｕｊｉｈａｒａ　Ｋ，　Ｎａｋａｓｈｉｍａ　１，　ｅｔ　ａｌ．　Ａｎｔｉ－

ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｉｓ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ ＮＭＯ：　ａ　ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｔｉｔｒｅ［Ｊ］．　Ｂｒａｉｎ，　２００７，　１３０

（５）：１２３５－１２４３．〔９〕Ｗｅｉｎｓｈｅｎｋｅｒ　ＢＧ，　Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｋ　ＤＭ，　Ｖｕｋｕｓｉｃ　Ｓ，　ｅｔ　ａｌ．

Ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ　ＩｇＧ　ｐｒｅｄｉｃｔｓ　ｒｅｌａｐｓｅ　ａｆｔｅｒ　ｌｏｎｇｉ－ ｔｕｄｉｎａｌｌｙ　ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ　ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ　ｍｙｅｌｉｔｉｓ［Ｊ］．　Ａｎｎ　Ｎｅｕ－

ｒｏｌ，　２００６，　５９（３）：５６６－５６９．［１０］　Ｐａｕｌ　Ｆ，　Ｊａｒｉｕｓ　Ｓ，　Ａｋｔａｓ　Ｏ，　ｅｔ　ａｌ．　Ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｔｏ　ａｑｕａ－

ｐｏｒｉｎ　４　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ　［　Ｊ　］． ＰＬｏＳ　Ｍｅｄ，　２００７，　４（４）：ｅ１３３．［１１３Ｍａｔｓｕｏｋａ　Ｔ，　Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ　Ｔ，　Ｋａｗａｎｏ　Ｙ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｈｅｔ－

ｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ　ｏｆ　ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ　ａｎｄ　ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ　ｌｅｓｉｏｎｓ　ｉｎ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｉｎ　Ｊａｐａｎｅｓｅ　［　Ｊ　］．

Ｂｒａｉｎ，　２００７，　１３０（５）：１２０６－１２２３．

７展望

总之，ＡＱＰ４作为ＮＭＯ的特异性抗体ＮＭＯ－

万方数据