人类线粒体突变与疾病关系的研究进展
发表时间：2013-03-18T14:27:43.043Z 来源：《医药前沿》2013年第1期供稿作者：李建涛1 张倩2 [导读] 人类细胞中的线粒体是具有双层膜结构的半自主性细胞器，能够独立进行基因的转录、翻译和蛋白质的表达。
李建涛1 张倩2
（1威海市立医院山东威海 264200；2山东大学海洋学院山东威海 264209）【摘要】本文阐述了人类线粒体mt DNA的结构特征、基因的表达过程和遗传特点；介绍了人类线粒体疾病的类型和临床特征；分析了一些恶性肿瘤与线粒体基因突变的关系；展望了预防和治疗线粒体疾病和肿瘤的措施，为提高人类的健康水平指出了研究线粒体的价值。
【关键词】人类线粒体基因突变疾病肿瘤【中图分类号】R36 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）01-0076-02 人类细胞中的线粒体是具有双层膜结构的半自主性细胞器，能够独立进行基因的转录、翻译和蛋白质的表达。
1988年，首先阐明了遗传性视神经病、家族性线粒体脑肌病等[1～2]。
因为线粒体是新陈代谢和生物能量转换的中心，一旦线粒体DNA（mt DNA）缺失或基因突变将导致构成线粒体的蛋白质或运输机制缺陷，就可能产生多种疾病，如早衰[3～4]、阿尔茨海默病、帕金森病、亨庭顿舞蹈病、糖尿病、癫痫、癌症、膀胱癌、肝癌、肾癌等[5～6]。
因而探讨线粒体的分子基础及分析内部的基因突变对某些疾病的防治意义重大。
1 人类线粒体基因
1.1 mt DNA的结构
人类的mt DNA全长为16 596 bp，为非常紧凑的环状双链DNA（两链不同，分别为H和L链），结构基因无内含子。
人类mt DNA上有37个编码基因，其中有13个蛋白质基因，包括1个细胞色素b基因，2个ATP酶复合体基因，3个细胞色素C氧化酶亚单位基因及7个NADH亚单位的基因；2个rRNA（12S rRNA、16S rRNA）基因和22个tRNA基因。
1.2 mt DNA的复制、转录和翻译 mtDNA复制过程中两条DNA链在不同的时间开始，一条前导，另一条随后，新的H链片段在核酸拓扑异构酶的作用下继续完成复制，L链的合成则以被置换下来的亲代H链为模板。
人类mt DNA在两条链同时发生转录，每个mt DNA分子只有1个启动子，转录开始于rRNA基因的前端，按顺时针方向围绕整个DNA连续转录；所有转录的产物均被剪切为单顺反子，再进一步加工为成熟的mRNA。
13种mtDNA编码的mRNA在线粒体核糖体上翻译，线粒体基因的排列极为紧凑，基本都是基因编码区。
线粒体tRNA或rRNA突变可使线粒体翻译中断。
1.3 mt DNA的遗传特性
线粒体基因组有下列特性：第一，mt DNA是严格的母系遗传。
人类精子细胞mt DNA拷贝数非常低，卵细胞内的拷贝数极高（>105）；受精过程中精子仅以头部与卵子融合，而精子的线粒体集中于尾部，所以子代细胞内线粒体基因主要来源于母亲。
第二，mt DNA突变后可发生基因的随机分离，一个细胞内可能有正常和突变的mt DNA，它们随机分配到子代细胞中，最终可产生野生型、突变同质型和突变异质型细胞。
第三，普遍存在mtDNA的多态现象。
2 人类mt DNA突变与疾病或肿瘤发生的关系 2.1 人类mtDNA突变与疾病发生的关系
如果人类mt DNA发生了缺失或基因突变，有可能产生各种线粒体疾病[7]。
（1）神经疾病：如运动失调，色素性视网膜炎，其临床症状有感觉神经障碍、共济失调、痴呆、抽搐、发育缺陷等。
而ATP酶的点突变（8993 T→G）与这些疾病相关。
（2）线粒体脑肌病：如乳酸性酸中毒、阵发性抽搐，临床表现为发育迟缓、周期性头痛、呕吐、抽搐、智力迟钝、中风、听力减弱、运动无耐受力等。
最普遍的突变是tRNA Leu基因的3243A→G突变。
（3）肌肉阵挛性癫痫：如神经纤维破损，其原因是tRNA LyS（8344 A→G）、tRNA Leu、t RNA Ser（3256 C→T）等基因发生了点突变。
（4）遗传性视神经退化病：临床症状主要是中心视力丧失，还常发生发育迟缓。
90%的病例涉及线粒体复合物?的基因突变。
（5）Kearns-Sayre 综合征：表现为眼肌麻痹、共济失调、色素性视网膜炎、心传导缺陷和脑脊液蛋白增多等。
这是由大型mt DNA缺失引起。
2.2 人类mt DNA突变与肿瘤发生的关系
现已发现人类mtDNA突变后也可导致产生各种肿瘤[8]。
主要有：（1）膀胱癌：已发现mt DNA中的单核苷酸重复序列是不稳定的，易发生缺失，而膀胱癌的发生于mt DNA的高频突变直接相关。
（2）肝癌：携带肝炎病毒的肝细胞癌组织mt DNA突变频率（约70个位点）远高于许多其他类型肿瘤（如结肠癌、甲状腺癌、肺癌），而且这些肝细胞癌患者体内的正常肝组织的mt DNA突变频率（约40个位点）也明显高于对照组。
（3）脑癌：检测脑癌细胞样品的mt DNA，可发现36%的样本具有mt DNA的突变；应用PCR检测成神经管细胞瘤病人的脑脊髓液细胞的mt DNA，发现有18个突变，占所检测的样本总数的一半，可见脑癌发生与mtDNA上基因突变有关。
（4）肾癌：有研究发现肾癌体细胞中在mtDNA的D环区、rRNA和tRNA基因存在突变和缺失；在对肾癌细胞及相应正常肾组织进行全线粒体基因组测序后，发现了68个已知的45个新的序列变化。
另外，在结肠癌、胰腺癌、胃癌、食管癌等也发现了mt DNA突变。
3 人类mt DNA疾病和肿瘤的防治 3.1 mt DNA疾病和肿瘤的预防
具体方法有：（1）孕早期mt DNA诊断：可利用羊膜腔穿刺和绒毛膜检查mt DNA的异常，主要是在着床前分析mt DNA或可从植入的健康细胞胚芽中取1～2个细胞中分析mt DNA是否发生突变。
（2）核移植：利用母系遗传的原理将含有突变mt DNA的卵母细胞核转移到正常女性的去核卵细胞中，子代mt DNA突变水平低，与亲代遗传相关性高，这样处理的卵母细胞可阻止mt DNA突变遗传给子代。
3.2 mt DNA疾病的治疗
迄今为止，线粒体疾病发病机理复杂，尚缺乏有效的治疗措施，仅介绍2种方法[9]。
（1）错位表达：指在体外将线粒体基因按正常顺序重新编码然后移植到体内，表达产物运送到靶细胞器发挥其正常生理功能。
（2）补充正常线粒体：即在有mtDNA突变的人成纤维细胞中输入正常线粒体，改善线粒体的功能，以达到修复的目的。
目前虽知很多疾病或肿瘤与mt DNA的突变有关，但对于它们的研究还处于起步阶段，可见，对线粒体DNA的研究还任重而道远。
参考文献
[1] 于君高政南杨泽. 线粒体DNA突变和疾病的关系研究进展[J]. 中国全科医学. 2008,11(12B): 2273～2276.
[2] 李豪杰代会莹扈盛等. 线粒体DNA突变与衰老[J]. 中国老年学杂志. 2010,30(18):2714～2717.
[3] 刘好朋胡京京苏荣胜等. 线粒体基因与疾病关系的研究进展[J]. 中国畜牧兽医. 2011,38(1):191～194.
[4] 张淑萍宋书娟李雅轩. 人类线粒体DNA 突变与癌症[J]. 遗传. 2008, 30(3): 263～268.
[5] 王勉.线粒体与肿瘤关系的研究进展[J].承德医学院学报. 2009, 26(3): 320～324.
[6] 刘誉韦建鸽吴彬彬等. 线粒体病的分子生物学机制[J]. 暨南大学学报(医学版). 2011, 32(2):115～121.
[7] 李晓东高枫陈清棠. 线粒体遗传病[J]. 北京医学. 2001,23(1): 39～40.
[8] 盂紫强耿红.线粒体DNA突变与线粒体疾病[J]. 癌变?畸变?突变. 2002,14(4): 253～255.
[9] 曹佐武.线粒体病的基因治疗[J]. 暨南大学学报(医学版). 2011. 32(2): 122～125.。