甲磺酸伊马替尼的合成摘要：归纳研究了伊马替尼母核的四种合成方法以及甲磺酸伊马替尼的8种不同全合成方法， 关键词：4-甲基-3-硝基苯胺；母核；甲磺酸伊马替尼；全合成Synthesis of Imatimib MesylateAbstract: Induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate.Key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nuclear parent ; imatinib mesylate; total synthesis甲磺酸伊马替尼（lmatinib Mesylate ），商品名“格列卫”，是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物。

临床主要用于治疗慢性髓性白血病（CML ）急变期、加速器或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GLST ）的成人患者。

格列卫作为一类新型分子靶向型治疗药物，因其起效迅速（特别是遗传学疗效）、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。

2001年5月,甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA 特快审批,用于A-干扰素治疗失败后的慢性期、急变期及加速期的慢性粒细胞白血病的治疗。

2002年2月,美国FDA 又批准该药用于治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质细胞瘤。

该药对其他肿瘤的临床试验也在进行中甲磺酸伊马替尼于2002年在我国上市[1]。

一．甲磺酸伊马替尼基本信息甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫，分子式为C 29H 31N 7O·CH 4O 3S ，分子量为589.71，中文别名4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，淡黄色或类白固体。

NNN NHCH 3HNONN CH 3·CH 3SO 3H二．伊马替尼母核的合成[2]2.1 以2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料，首先苯环上氨基氮上孤对电子进攻NH 2CN 中氰基，然后经加成缩合、成环反应合成2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基）嘧啶 ,再进行硝基的还原反应，得到伊马替尼母核[3-4]。

CH 3NH NO 223CH 3HNNO 2NH 2NONOO NONH NCH 32NNN H NCH 322.2 以3-乙酰吡啶为起始原料，首先进行缩合反应，然后与胍进行缩合成环，利用铜催化在K 2CO 3碱性条件下失去溴化氢发生烃化反应，经还原合成伊马替尼母核[5]。

NOCH 3NOONNN NH 2NO 2H 3CBr,FeNO 2H 3CBrNNNH NCH 3NO 2223N NNH NCH 3NH 22.3 以乙酰吡啶为起始原料，引入尿素缩合，酰氯化，再与4-甲基-3-硝基苯胺脱去HCl 发生烃化反应，后经钯碳还原，合成伊马替尼母核[6]。

NONONO NNH N O3NNN ClH 3CH 2N NO 2NNN H NCH 32N NN H NCH 3NH 22.4 以3-溴吡啶为起始原料,路易斯酸催化，再进行偶联反应合成伊马替尼母核[6]。

NBr2N ZnBrN N Cl34NN N ClH 3CNO 2H 2NN NN H NCH 32NNNHN CH 32三、甲磺酸伊马替尼的全合成3.1 以邻甲基苯胺为原料，首先硝基化合成2-甲基- 5-硝基苯胺，再与质量分数为50﹪的氰胺水溶液反应生成胍（NH 2上孤对电子进攻CN 中碳原子），然后与3-二甲基氨基-1-(3-吡啶)-2-丙烯-1-酮环合，SnCl 2·H 2O 还原硝基，氯甲基苯甲酰氯化，最后与N-甲基哌嗪进行缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼[7]。

CH 3NH 2243CH 3NH 22HCl50﹪ NH 2CN,HNO 3CH 3NH2·HNO3NCH 3O +O OrefluxNN NaOH NNN NHCH 32NH 2-NH 2·H 2O 32CH 3CH 2OHNNN NHCH 32CH 2ClClOC22NNN NHCH 3HNOClN H NCH 3DMF , KINNN NHCH 3HNNN 33.2 以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合反应，然后将硝基还原成氨基，再与单氰胺反应生成胍（苯环NH 2上孤对电子进攻CN 中碳原子），接着与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1酮进行环合反应，制得伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼[8]。

NH 2NO 2CH3H 3C O 2NNH CO CH 2NN CH 3H 3C O 2N NH CO CH 2ClN H NCH 3N2H4·H2O H 3C O 2NNH COCH 2N N CH 3H 3C H 2NNH CO CH 2N N CH 3H2N-C ≡NCH 3NHO NN CH 3NH 2HNN O +OONNONNN 33NNN NHCH 3HNNN CH 3·CH 3SO 3H3.3 3-乙酰基吡啶，先与N , N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成3-二甲基氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，再与硝酸胍进行环合形成4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺，然后与2-溴-4-硝基甲苯缩合中间体N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺，最后依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼[9-10]。

NOxylene3232NONNaOHNN N NH 2+O 2NCH 3BrDMEDA 23NNNH NCH 3NH 2+ClTEANNNHN CH 3HN O Cl1-methylpiperazineNNNH NCH 3HNNN CH 33.4 以4-甲基-3-硝基苯胺为原料，首先在碱性条件下发生酰化反应，后硝基经还原成氨基，再发生烃化反应脱氯化氢，最后与甲磺酸生成甲磺酸伊马替尼[11]。

CH 3O 2N2NNCl+23NN HNCH 3O 2N222NNHNO CH 3H 2NCs 2CO 3,DMFNN HNOCH 3HNNNN CH 3SO 3H CH 3CH 2OHNN HN O CH 3HN NNN.CH 3SO 3H3.5 首先3-乙酰吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合反应生成（1），4-氯甲基苯甲酸酰氯化得（2）。

4-甲基-3-硝基苯胺上氨基氮上孤对电子进攻NH 2CN 中氰基氮原子，经缩合成环，将硝基还原为氨基，经酰化反应脱去HCl ，再经烃化反应脱去HCl ，最后与甲磺酸生成甲磺酸伊马替尼[12]。

NCH 3O +NH 3CH 3O O CH 3CH 3NON CH 3CH 3(1)OOHSoCl 2OCl(2)NH2CH3 O2N NH2CNHNO3O2NCH3HN NH2NHNNNNHNO2H3CFeCl3/CN NNNHNH2H3C(2)NNNNHNHH3COClCH SO H NNHNCH3HNNNN.CH3SO3HNNHNCH3HNNNN此外通过文献[7-10]还查阅到以下三种合成方法3.6以6-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先与单氰胺反应生成胍，然后与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应，再将硝基还原成氨基，接着依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合反应，制得伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼。

3.7以3-乙酰吡啶、N , N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料合成α，β-不饱和酮2-甲基5-硝基苯胺与单胺氰反应得到胍，胍与α，β-不饱和酮成环得到2-苯胺取代嘧啶，再以钯碳催化氢化得到2- [N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶，产物与4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰氯缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼。

3.8 以3-溴吡啶为起始原料与2，4-二氯嘧啶4-(3-吡啶基)嘧啶，然后与对硝基邻甲基苯胺反应得到N-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-嘧啶-2-胺。

进一步还原后与4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯甲酰氯缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼。

但由于以上三种合成路线合成过程较复杂，以及引入一些剧毒化合物，副产物多，产率较低，达不到工业生产要求，因此没有给出其合成路线的化学反应式。

四、结论本文研究总结了伊马替尼母核的四种合成路线线以及甲磺酸伊马替尼全合成的六种路线。

母核合成路线：2.1虽然原料简单易得，反应条件比较温和，步骤简单，但使用的剧毒原料会增加工业生产的复杂程度；2.2使用铜催化的C-N偶联反应，操作繁琐，耗能多，成本较高；2.3将廉价的尿素引人到伊马替尼母核的合成中，延长了反应步骤，但成环反应和氯化反应的产率不高，仍需改进；2.4使用的Negishi偶联反应，为化合物的合成提供了新思路，但昂贵的催化剂Ni(PPh3)4不适合工业化生产。

甲磺酸伊马替尼的六种合成路线：3.1中还原用NH2-NH2·H2O/FeCl3/C代替了价格较高且毒性较大的SnCl2·2H2O，同时简化了操作，降低了环境污染。

3.2、使用无水碳酸钾为催化剂降低了原料成本，同时降低了废水中的氮的含量。

以水合肼和普通催化剂对硝基还原，从而避免使用氢气和昂贵的铂（或钯）碳为催化剂，降低了原料成本，同时减少了生产中的不安全因素，易于实现工业化生产。

3.3使用较便宜的CuI为催化剂，DMEDA为配体，无水K2CO3为碱，反应在二氧六环中回流，反应条件温和且收率高，采用的提纯分离方法使得成本大大降低且操作简单，易于实现工业化生产。

3.4通过以4-甲基-3-硝基苯胺为原料，先与甲基哌嗪基甲基取代的苯甲酰氯通过酰化反应形成酰胺，再将硝基还原成芳胺，最后再与另一个中间体芳杂环卤通过乌尔曼反应形成目标产物，代替先形成二芳胺，再通过酰化反应形成酰胺。

合成路线步骤较短,而且使原料烯胺酮反应形成的中间体芳杂环卤最后接入母体部分，而这个原料烯胺酮的成本相对较高，最后接入母体，所需的用量就减小，生产成本降低，适合于工业化生产。

3.5改用二异丙基乙胺作缚酸剂和适量N-甲基哌嗪，减少副产物去甲基伊马替尼的生成，并且生产工艺成本下降，反应条件温和，操作简便，总收率较高，适合于工业化生产。