药学新进展枸杞多糖药理作用与临床应用方建国1,丁水平1,田庚元2(1.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉 430030;2.中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室,上海 200032)[摘 要] 概述枸杞多糖降血脂、降血糖、保肝、抗肿瘤及抗衰老药理作用和临床应用,为枸杞多糖(尤其是枸杞糖肽)的进一步开发利用提供参考。

[关键词] 枸杞多糖;枸杞糖肽;药理作用;临床应用[中图分类号] R286;R961 [文献标识码] A [文章编号] 1004 0781(2004)07 0484 02枸杞为茄科植物枸杞(Lycium barba rum L.)的成熟果实,具有滋补肝肾,益精明目之功效,现代临床上广泛用于降血脂、降血糖、保肝、抗肿瘤、抗衰老等,含有枸杞多糖、多种氨基酸、微量元素、维生素、牛磺酸、生物碱、挥发油等化学成分。

一般认为,其主要有效成分为枸杞多糖[1,2](lyciu m barbaru m polysaccharides,LBP)。

田庚元等[3]进一步从LBP中分离纯化得到5个免疫活性较强的枸杞糖肽(简称LbGp)。

笔者概述近几年来枸杞多糖药理及临床应用研究。

1 降血脂作用枸杞子、LBP的动物及临床实验均表现出良好的降血脂作用。

LBP对高血脂症兔的血脂有明显影响,能显著降低血清胆固醇(TC)及三酰甘油(TG)含量,降脂有效率达100.0%[4]。

不同剂量的枸杞子均有降低血中TC、TG、LDL C的作用以及降低肝内TC、TG的作用,并且存在着明显的量效关系,即适当增大枸杞的剂量可增强对实验性高脂血大鼠血脂及肝脂的降脂作用,但对血细胞、肝功能及肾功能未见有不良影响。

枸杞子对老年男性高脂血症伴有性激素代谢障碍患者的治疗作用表明,有较好的降脂作用和降低雌二醇值的作用[5]。

LBP及纯化组分LBP X对实验性高血脂兔的血脂进行了研究,结果表明血脂下降,平均值TC3.39mmol L 1,TG2.77mmol L 1;4只灌胃LB P X 的高血脂症兔,血脂下降,平均值TC4.27mmol L 1,TG3.05 mmol L 1,均达序贯试验降脂有效水平,假阳性率5.0%,降脂率100.0%。

李红学等[6]研究发现,枸杞子有显著阻止灌饲胆固醇、猪油家兔血清TC增高的作用。

2 降血糖作用LBP有较好的降血糖作用。

杨新波等[7]研究LB P对正常小鼠的血糖和糖耐量的影响及对四氧嘧啶致高血糖小鼠的保护作用。

分别给正常小鼠灌胃(ig)LBP50,100mg kg 1可使血糖明显降低,给四氧嘧啶中毒小鼠LBP100mg kg 1,ig,qd,高血糖水平亦明显降低,预防给药50,100mg kg 1可使四氧嘧啶中毒小鼠的血糖接近正常或维持在较低水平;糖耐量实验表明,LBP100 mg kg 1可明显对抗正常小鼠给5mg kg 1葡萄糖引起的血糖升[收稿日期] 2003 03 24 [修回日期] 2003 06 27[作者简介] 方建国(1965-),男,河南信阳人,副主任药师,硕士,从事中药基础研究工作。

高,结果提示:LBP对正常及糖尿病模型动物均有降血糖作用。

LBP能明显降低链佐星高血糖小鼠血糖,并对链佐星引起的胰岛损伤具有保护作用,其降血糖作用主要不是通过促进胰岛 细胞释放胰岛素所产生[8]。

3 保肝作用LB P对实验性肝损伤具有保护作用。

LBP可使四氯化碳所致的丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高值明显降低,使老龄小鼠的肝细胞脂质过氧化作用降低,还揭示了LBP可以使长期受电击加低剂量 射线照射的5个月龄小鼠脾和脑匀浆总脂水平与空白对照组接近,同时使脾匀浆脂质过氧化物(MAD)含量显著降低[9]。

边纶等[10]实验结果表明,LBP对四氯化碳引起肝损伤有修复作用,其机制可能是通过阻止内质网的损伤,促进蛋白质合成及解毒作用,恢复肝细胞的功能,并促进肝细胞再生。

迟国兴等[11]的研究结果表明,吉林枸杞粗多糖可降低肝组织丙二醛含量,可使四氯化碳肝损伤小鼠肝糖元含量显著升高,提高肌体的能量储备。

肝是乙醇代谢的主要场所,长期乙醇的摄入可引起酒精性肝炎,其病理学形态有脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化或肝硬化。

宋育林等[12]采用乙醇饮料(乙醇浓度5%~ 40%,终浓度40%,共29周)复制酒精性肝病模型,25周时剩余的大鼠随机分为模型组,两个剂量的LBP防治组(250, 1000mg k g 1),在光镜和电镜下观察形态学改变,与模型组相比,LBP组肝形态学明显改善,大剂量(1000mg kg 1)效果更优, LBP对大鼠酒精性肝病模型能改善线粒体的形态、减轻肝细胞的脂肪变性和炎症坏死程度。

田丽梅等[13]通过测定家兔血清ALT活性的大小表明,枸杞子具有明显抑制乙醇所致ALT升高的作用,对大剂量饮酒造成的肝损伤具有保护作用。

4 抗肿瘤作用4.1 抗诱变作用 枸杞子具有明显的抗诱变作用,既可预防、减少体细胞的癌变,又可保证人类生殖细胞和胚胎细胞的正常生长,减少遗传病、畸形的发生。

4.2 控制癌灶发展,抑制肿瘤生长 LBP能显著改善荷瘤小鼠的状况,使腹腔积液型荷瘤小鼠的生命延长41%~85%,并显著地抑制这两种实体瘤的生长,抑制率达81.0%和72.9%。

体外实验提示能显著的抑制人宫颈瘤Hela细胞和人胃腺癌MGC 803细胞的生长和繁殖,抑制癌细胞克隆的形成。

484Herald of Medicine Vol.23No.7July20044.3 对放射治疗有明显增敏和防护作用 增敏作用:使用C57BL纯系小鼠及可移植性Lewis肺癌模型实验发现,LB P结合放疗显示出明显的放射增敏作用,剂量修饰因子平均为2.05;对急性乏氧性肿瘤细胞也有一定的放射增敏作用,且对机体无明显毒性作用。

临床对61例不能手术的原发性肺癌进行随机对照实验表明,LBP加放疗和单纯放疗的完全缓解率分别为50.0%,26.9%;总缓解率分别为92.3%,57.7%;且LBP还能提高和保护放疗患者的免疫功能。

防护作用:刘菊年等[14]对60例肿瘤患者采用LBP加放疗和单纯放疗随机分组研究结果均表明LBP是一良好的辐射保护剂。

4.4 与化疗联用,增效减毒 LBP与卡氮芥合用对脑荷G4222瘤小鼠进行治疗,发现合用不仅能延长受60Co头部照射小鼠的生存期,对改善小鼠的细胞免疫功能亦有明显的作用[15]。

LBP在体内、体外对LAK细胞抗肿瘤活性的调节作用。

LBP注射老龄小鼠可显著促进脾细胞增殖,LAK活性可提高120%~200%,体外IL 2用量可降低>75%。

LBP在体内不但可以提高常规LAK 活性,也可提高快速LAK活性。

用LB P联合LAK IL 2疗法临床试验治疗恶性黑色素瘤、肾癌、直结肠癌、肺癌、恶性胸腔积液和鼻咽癌,75例可评估资料分析提示,LBP联合LAK IL 2疗法的总缓解率和缓解时间均优于单用LAK IL 2疗法,联合疗法治疗前后外周血淋巴细胞(PB L)的NK、LAK活性增高程度均显著大于单用疗法[16],说明了LBP能够提高LAK IL 2疗法对晚期肿瘤的治疗效果。

LBP X对人白血病HL 60细胞生长的抑制作用。

LBP X 与HL 60细胞培养后,LB P X抑制HL 60细胞增殖呈剂量依赖性关系,且可降低HL 60细胞的膜流动性,HL 60细胞的DNA琼脂糖凝胶可见明显的 DNA ladder ,TUNEL方法检测呈阳性[17]。

提示诱导HL 60细胞凋亡是LBP X抗肿瘤的重要机制。

5 抗衰老作用衰老是生命过程中的正常生理现象。

国内外学者从细胞和分子水平探索生物衰老机制,提出了自由基学说、生物膜损伤学说等。

自由基脂质过氧化损伤与动脉粥样硬化,脑血管病症、糖尿病、肝损伤等常见老年病关系密切。

LBP在体外可直接清除羟自由基,并能抑制自发或由羟自由基引发的脂质过氧化反应。

灌喂LBP能提高D 半乳糖致衰老小鼠体内GS H Px和超氧化物歧化酶(SOD)活性,从而可以清除过量的自由基,降低MDA和脂褐素含量,起到延缓衰老的作用[18]。

杨建军等[19]研究表明,LBP对培养心肌细胞黄嘌呤(XOD)引发的自由基损伤有保护作用。

周 娅等[20]研究表明,LBP灌胃与腹腔注射均可明显增加小鼠腹腔静止巨噬细胞(M )的一氧化氮诱生量及胞内溶菌酶(LSZ)与SOD的活性;LBP灌胃还使M 的上述检测值进一步升高。

结论:LBP在体内可增强处于不同状态的M 的功能,对M 的效应可能既有整体的间接作用,也存在局部的直接的刺激作用。

枸杞提取物可明显降低果蝇唾液腺细胞脂褐素及过氧化脂质(LPO)含量,表明具有抗衰延寿作用。

6 安全性穆 冰等[21]作LBP急性毒性及致突变性试验,结果大鼠、小鼠LD50>10g kg 1,属实际无毒类。

Ames试验、小鼠微核及精子畸形试验均为阴性,未见致突变作用。

田庚元等提取的LbGp 急性毒性试验,按Bliss法,LD50为713.5mg kg 1。

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