华法林个体差异的遗传药理学因素对外宣传要点
华法林是临床应用最广泛的口服抗凝药物，主要用于深静脉血栓形成、肺栓
塞、房颤、心脏瓣膜置换术后等抗凝治疗。华法林个体差异大、治疗窗口窄，因
而调整或确定华法林剂量，避免出血等不良反应发生，一直是临床上抗凝治疗管
理的重点和难点。患者由于抗凝过量所导致的致命性出血的发生几率为
4.4~9.3%，而且随着抗凝强度的增大这种并发症的概率也随着增高。目前主要靠
监测患者的国际标准化比值(INR)来调整用药剂量。随着遗传药理学的发展，人
们发现编码华法林代谢和药效的酶的基因存在遗传多态性，而且在很大程度上解
释了华法林的个体差异和种族差异。以遗传药理为基础的药物剂量调整得到各方
面的重视，美国FDA近期修改说明书建议华法林在用药前应做相关基因型检测，
从而可以做到个性化给药。

华法林有两种构象：R和S。其中S—华法林的作用占60-70％，而R—华法
林只有30-40％。S—华法林主要由CYP2C9代谢生成无活性的代谢产物。CYP2C9
的基因多态性与华法林剂量间的关系早已被证实。亚洲人种常见的突变型为
CYP2C9*3。CYP2C9*3突变导致CYP2C9酶活性降低，其活性仅为野生型的5％，
突变均降低了酶活性使其底物的清除率降低，血药浓度升高，因此，需降低用药
剂量，防止不良反应的发生。CYP2C9可以解释20％的华法林剂量。

维生素K环氧化物还原酶(VKOR)是华法林作用的靶点，也是维生素K依赖
性凝血因子生成的限速酶，目前已有一系列VKORC1的单核苷酸多态性与华法
林剂量的相关性报道。VKORC1激活VKORC，突变型的启动子活性高，VKORC
的活性变高，凝血作用高，华法林的用量变大。VKORC13673GG剂量较高，而
GA，AA剂量依次降低。VKORC1基因多态性是影响华法林用药剂量个体差异
和种族差异的主要因素。VKORC1可以解释30％的华法林剂量。

CYP4F2是新发现的与华法林剂量相关的遗传因素，CYP4F可以解释2％的
华法林剂量。CYP4F2为维生素K的单氧酶，可氧化底物生成ω—羟基衍生物。
而且不同基因型的人肝微粒显示出不同的维生素K代谢活性：CC基因型肝微粒
体代谢活性最高，TT基因型肝微粒体代谢活性最低，为CC基因型的75％，CT
基因型介于两者之间。也就是说CYP4F突变减少了维生素K的代谢，使维生素
K浓度升高。为了抑制维生素K的还原，达到相同的抗凝效果，CYP4F2突变型
患者需要提高华法林剂量。

患者如果吸烟应增加20%的华法林药量。
患者年龄每增加10岁，华法林的剂量应下降0.5~0.7mg。
与华法林发生相互作用的药品：
增强华法林抗凝作用的药品：1.影响维生素K吸收的药物，如广谱抗生素（头
孢哌酮,投保噻吩等），液状石蜡，考来烯胺等。2.与血浆蛋白结合率高的药物，
如水合氯醛，氯氯贝丁酯，磺胺类药物等。3.抑制CYP酶系活性的药物，如大
环内酯类抗生素，胺碘酮，别嘌醇，单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼，苯丙胺等），
西咪替丁，三环类抗抑郁药（如丙咪嗪，氯丙咪嗪等）等。4.增加华法林与受体
亲和力的药物，如奎尼丁，同化激素，苯乙双胍等。5.干扰血小板功能的药物，
如大剂量的阿司匹林，前列腺素合成酶抑制剂（如布洛芬，吲哚美辛等），氯丙
嗪，苯海拉明等。6.其他药物包括丙硫氧嘧啶，口服降糖药，5-羟色胺在摄取抑
制剂（SSRI）等可增强华法林抗凝作用，但作用机制不明。此外，华法林与链
激素酶，尿激酶合用也易导致危重出血事件。7。一些中药如当归，银杏，黄连，
黄柏，大蒜和香木瓜蛋白酶等。

减弱华法林抗凝作用的药品：1.CYP酶系诱导剂可使华法林的代谢增加，
如苯巴比妥，格鲁米特，卡马西平，利福平，灰黄霉素等。2.维生素K，口服避
孕药和雌激素等能竞争有关酶蛋白，促进凝血因子2,7,9,10的生成，拮抗华法林
的作用，使抗凝作用减弱。3.一些中药如人参和西洋参的主要活性成分都是多种
人参皂苷，可以诱导CYP酶系使华法林代谢增加，并使其血浓度和国际标准化
比值（INR）显著下降，合用时应加大华法林剂量。圣约翰草用于缓解轻中度抑
郁，其主要有效成分是金丝桃素和贯叶金丝桃素，可增加CYP3A4或CYP2C9
的活性，使华法林的代谢清除增加。

CYP2C9，VKORC1，CYP4F2，年龄，体重，性别，药物相互作用等可以
解释约65%的华法林个体用药差异。