田
５一氟尿嘧啶合成工艺研究
吕早生。赵金龙。黄吉林，胡亚，张路平
（武汉科技大学化学工程与技术学院，湖北武汉４３００８１） 亿亏与生物互程 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
摘 要：以氟乙酸甲酯为原料，在甲醇钠催化下与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐（化合物Ⅱ），化合物 Ⅱ与Ｏ一甲基异脲硫酸盐环合得２一甲氧基一ｓ一氟尿嘧啶（化合物Ｖ），Ｖ在稀盐酸中水解为５一氟尿嘧啶。在ｎ（氟乙酸甲酯） ： （钠）：，ｚ（甲酸乙酯）： （Ｏ一甲基异脲硫酸盐）；１．０：３．０：２．５：１．０、缩合温度为３５℃、缩合时间为２ ｈ、环合温度 为４Ｏ℃、环合时间为６ ｈ以及水解温度为６Ｏ℃的最佳反应备件下，目标化合物总收率为４５．３ 、纯度大于９５ ，其结构 经ＩＲ、０ＨＮＭＲ确证 关键词：５一氟尿嘧啶；合成；氟乙酸甲酯；２一甲氧基一５一氟尿嘧啶 中图分类号：（）６２６ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７２—５４２５（２０１３）Ｏｌ一００５４—０３
５一氟尿嘧啶（５一ＦＵ，化合物Ｉ）由Ｄｕｓｃｈｉｎｓｋｙ等［１ｉ
于１９５７年首次制得，是一种重要的抗肿瘤药物，也是
合成氟代嘧啶类抗肿瘤药物的关键中间体［２ ］。目
前，Ｉ的合成方法可归纳为３种：直接氟化法、缩合环
化法和其它方法。直接氟化法是以尿嘧啶、胞嘧啶、乳
清酸等为原料，与惰性气体（Ｎ 、Ｈｅ ）稀释的氟气 。。
或活泼性的含氟化合物（ＣＦ ＯＦ、Ｃ。。ＸｅＦ 等）＿７ 反应
生成相应的中间体，经简单后处理得到Ｔ。此法工艺
简单、收率较高，但因氟源价格较贵、毒性很大，在国内
应用很少。缩合环化法主要以氟代甲酰乙酸酯烯醇式
钠盐（化合物Ⅱ）为原料或中间体，与脲类或其衍生物
缩合成环，根据环合剂不同可能还需进一步处理，如水
Ⅳ ＦＣＨ ２ ＣＯＯＭｅ ＨＣＯＯＥｔ（ｍ） ＣＨ ＯＮａ 解、氧化等［｝¨ ，其中化合物Ⅱ可由氟乙酸乙酯与甲酸
乙酯（化合物Ⅲ）缩合而得。此法路线较长，收率较低，
但原料相对价廉易得，反应条件简单温和，因而在国内
得到普遍应用。近年来，氟乙酸乙酯有被氟乙酸甲酯
（化合物ＩＶ）取代的趋势，因后者分子量更小，更符合绿
色化学的要求 其它方法则从含氮杂环，特别是嘧啶
环的衍生物出发【１ ¨］，原料难得，不适合工业生产。
作者以自制的化合物Ⅳ为原料，在甲醇钠催化下
与订１缩合得化合物Ⅱ，不经分离直接与０一甲基异脲硫
酸盐环合得中间体２一甲氧基一５～氟尿嘧啶（Ｖ），然后在
稀盐酸中水解为化合物Ｔ。反应路线如下：
ＣＨ （】 Ｈ Ｎ—Ｃ—ＮＨ・ｌ／２Ｈ ＳＯ
ｌ 实验
Ｉ．１试剂与仪器
氯乙酸甲酯、乙酰胺、无水甲醇、金属钠、甲苯、浓
盐酸，分析纯；Ｏ一甲基异脲硫酸盐（９９．５ ）；喷雾干燥 氟化钾（ＳＤ－ＫＦ），使用前于１５０℃真空干燥３ ｈ。 旋转蒸发仪；ＨＰ６８９０ｐｌｕｓ型气相色谱仪（ＳＥ ３０
ｍ×０．５３ ｍｍ，ＦＩＤ）；ＳＧＷ Ｘ４型熔点测定仪；德国
Ｂｒｕｋｅｒ ＶＥＲＴＥＸ７０型ＦＴ１Ｒ红外光谱仪（ＫＢｒ压
片）；瑞士Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００型核磁共振波谱仪；Ｔ６系列
紫外分光光度计，北京普析通用仪器有限责任公司。
收稿日期：２０１２—１０—２３ 作者简介：吕早生（１９６１一），男．湖北武穴人．教授，博士生导师．研究方向：应用化学．Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｚｓ１ ９６１＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ。 ＼ ／， Ｈ ／ 。入 ｍ／ｏ ｖｅ Ｍ ） （ ０ Ｃ Ｃ ● — Ｈ Ｃ 卜 Ⅱ
Ｎ 吕早生等：５－氟尿嘧啶合成工艺研究／２０１３年第１期
１．２ 方法 １．２．１氟乙酸甲酯（Ⅳ）的合成 在２５０ ｍＬ二口圆底烧瓶内加入乙酰胺９．５ ｇ
（Ｏ．１８６ ｍｏ１），加热熔融后，加入新干燥的氟化钾１４ ｇ
（Ｏ．２４２ ｍｏＩ），于１５０℃搅拌０．５ ｈ。加入氯乙酸甲酯
１６ ｍＬ，接装分馏柱，快速加热升温，控制分馏柱馏出 口温度在１１Ｏ℃，收集９５～ｌｌＯ℃馏分；当馏出口温度 下降至７５℃时，再减压蒸馏。将所得馏出物合并后再
分馏，收集１０２～１０８。Ｃ馏分即为氟乙酸甲酯，平均收
率约４５ ，纯度大于９０ 。 １．２．２ ２一甲氧基一５一氟尿嘧啶（Ｖ）的合成 在５Ｏ ｍＬ三口烧瓶中加入无水甲醇ｌ０ ｍＬ，搅拌
下加入０．９ ｇ剪成细条状的金属钠，待钠屑消失后，减 压蒸干甲醇，将所得甲醇钠捣碎成粉状，冰浴冷却。在
氮气保护下，加人无水甲苯５ ｍＬ，滴加（温度不超过
ｌ０℃）甲酸乙酯２．４４ ｇ（０．０３３ ｍｏ１），再滴加（温度不
超过ｌＯ℃）氟乙酸甲酯１．３Ｏ ｇ（９０ ，０．０１３ ｒｎｏ１），约
２ ｍｉｎ滴毕，于２Ｏ～２５℃搅拌２０ ｍｉｎ，然后升温到
３５℃搅拌反应２ ｈ，得乳白或微黄色稠厚物。
将上述产物用冰浴冷却，加入无水甲醇２２ ｍＬ和 ０一甲基异脲硫酸盐１．６Ｏ ｇ（０．０１３ ｍｏ１），升温至６０¨Ｃ
搅拌反应６ ｈ。反应毕，减压蒸干溶剂，加入４５～５０ Ｃ
热水２５ ｍＬ，搅拌溶解后（溶液ｐＨ值＞９）滤去少量 不溶物，用浓盐酸调ｐＨ值至４～５，冷却至室温后，置
于冰箱过夜结晶。过滤，滤饼用５ ｍＬ冷水洗涤２次，
烘干，得淡黄色固体１．１ｌ４ ｇ，ｍ．Ｐ．１８５～１８８ Ｃ（２一甲
氧基一５一氟尿嘧啶，Ｉｌ１．Ｐ．１９０～ｌ９２℃ ），收率５９．５ 。
ＩＲ（ＫＢｒ）， ，ｃｒｎ＿。：３４３４，ｌ６３３，１５５０，１３６３，１２６０，ｌ１５４， １０３１。
１．２．３ ５一氟尿嘧啶（Ｉ）的合成
在５Ｏ ｍＩ 三口烧瓶中加入０．５００ ｇ化合物Ｖ和 １２ ｍＬ盐酸（ 一２０ ），于６Ｏ Ｃ下搅拌反应５ ｈ，经旋
转蒸发仪浓缩至干，然后加入ｌ０ ｍＬ沸水溶解，冷却
结晶，过滤，于１０５℃下烘干２．５ ｈ，得淡黄色粉状物
０．３４３ ｇ，ｍ．Ｐ．２７５～２７８℃（５－氟尿嘧啶，ｉｎ．Ｐ．２８０～ ２８１℃Ｌｇ］），收率７６．１ ，纯度大于９５ 。 ＨＮＭＲ
（ＤＭＳＯ—ｄ６，４００ ＭＨｚ）， ：１１．５２（Ｓ，ｌＨ），ｌ０．７４（Ｓ，
ｌＨ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ｌ Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ），ｖ，ｃｍ～：
３４２５，２８２６，ｌ６５４，ｌ２４８，ｌｌ５２
２结果与讨论
２．１ 缩合时间对２一甲氧基－５一氟尿嘧啶收率的影响
固定氟乙酸甲酯的量为１．３０ ｇ（９０ ９，５，０．０１３
ｍｏ１）、ｎ（氟乙酸甲酯）： （钠）：ｎ（甲酸乙酯）：ｎ（Ｏ一 甲基异脲硫酸盐）一１．０：３．０：２．５：１．０、环合温度为
３５℃、环合时间为６ ｈ，考察缩合时间对２一甲氧基一５一氟
尿嘧啶收率的影响，结果如图ｌ所示。
图１ 缩合时间对２一甲氧基一５一氟尿嘧啶收率的影响 Ｆｉｇ．１ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ＯＮ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ２－ｍｅｔｈｏｘｙ－５一ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ
由图ｌ可知，２一甲氧基一５一氟尿嘧啶的收率随着缩
合时间的延长先上升后下降，在缩合时间为２ ｈ时，收
率最高。这是因为，缩合时间太短，缩合反应不完全；
缩合时间过长，由于体系中的少量水分、氧气等引起的
副反应会增多，反而影响收率。故选择最佳缩合时间 为２ ｈ。
２．２ Ｏ一甲基异脲硫酸盐用量对２一甲氧基－５－氟尿嘧啶
收率的影响
固定 （氟乙酸甲酯）：ｎ（钠）：ｎ（甲酸乙酯）＝ １．０：３．０：２．５、缩合时间为２ ｈ，其它条件同２．１，考
察 （０一甲基异脲硫酸盐）： （氟乙酸甲酯）对２一甲氧
基一５一氟尿嘧啶收率的影响，结果如图２所示。
图２ Ｏ－甲基异脲硫酸盐与氟乙酸甲酯摩尔比对２一 甲氧基一５一氟尿嘧啶收率的影响 Ｆｉｇ．２ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍｏｌａｒ ｒａｔｉｏ ｏｆ Ｏ ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｕｒｅａ ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ ｔｏ ｍｅｔｈｙｌ ｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ Ｏｉｌ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ２－ｍｅｔｈｏｘｙ－５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ
由图２可知，当Ｏ一甲基异脲硫酸盐与氟乙酸甲酯
的摩尔比小于１．０：１．０时，收率很低；当摩尔比达到
１．０：１．０时，收率明显提高；继续增大摩尔比，收率提
高不大。考虑到０一甲基异脲硫酸盐的价格较贵，故选 择最佳。一甲基异脲硫酸盐与氟乙酸甲酯的摩尔‘比为
１．０：１．０。 ２．３ 环合温度对２一甲氧基－５－氟尿嘧啶收率的影响
伺定缩合时间为２ ｈ，其它条件同２．１，考察环合
温度对２～甲氧基一５一氟尿嘧啶收率的影响，结果如图３
所示。
图３环合温度对２一甲氧基一５一氟尿嘧啶收率的影响 Ｆｉｇ．３ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｏｉｌ ｙｉｅｌｄ Ｏｆ ２－ｍｅｔｈｏｘｙ‘５－ｆｌｕｏｒｏａｒａｃｉｌ
由图３可知，环合温度在４Ｏ～５５ Ｃ之间时，２一甲
氧基一５一氟尿嘧啶收率较高，其中环合温度为４ｏ℃时，
收率最高；当环合温度超过５５℃时，收率大幅下降。
这是因为缩合产物在温度较高时不稳定，易分解。故
选择最佳环合温度为４Ｏ℃。 ２．４环合时间对２一甲氧基－５一氟尿嘧啶收率的影响
固定环合温度为４Ｏ℃，其它条件同２．１，考察环
合时间对２一甲氧基一５一氟尿嘧啶收率的影响，结果如图
４所示。
图４环合时间对２・甲氧基一Ｓ一氟尿嘧啶收率的影晌 Ｆｉｇ．４ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ Ｏｉｌ ｙｉｅｌｄ Ｏｆ ２－ｍｅｔｈｏｘｙ－５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ
由图４可知，环合时间在５～６ ｈ时，２一甲氧基一５～
氟尿嘧啶收率随环合时间的延长而显著升高；当超过
６ ｈ后，随着环合时间的延长，收率逐渐降低。这是因
为，环合时间太短，反应不完全；环合时问太长，副反应
会增加。故选择最佳环合时间为６ ｈ。 吕早生等：５－氟尿嘧啶合成工艺研究／２０１３年第ｌ期
２．５ 水解温度对５一氟尿嘧啶收率的影晌
固定２一甲氧基一５一氟尿嘧啶的量为０．５００ ｇ，盐酸浓 度为２Ｏ 、盐酸用量为１２ ｍＬ、反应时间为４ ｈ，考察水
解温度对５一氟尿嘧啶收率的影响，结果如图５所示。
图５水解温度对５－氟尿嘧啶收率的影响 Ｆｉｇ．５ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｎ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ
由图５可知，水解温度对５一氟尿嘧啶收率的影响 较大。当水解温度低于６Ｏ℃时，随着水解温度的升
高，收率明显上升；水解温度超过６Ｏ℃后，收率又急剧
下降。故选择最佳水解温度为６Ｏ℃。
３ 结论
（１）氟乙酸甲酯经缩合、环合一锅反应得２一甲氧
基一５一氟尿嘧啶，在，２（氟乙酸甲酯）：＂（钠）：”（甲酸乙
酯）：”（Ｏ一甲基异脲硫酸盐）一１．０：３．０：２．５：１．０、
缩合温度为３５℃、缩合时间为２ ｈ、环合温度为４Ｏ℃、
环合时间为６ ｈ的最佳反应条件下，收率为５９．５ ９／６。
（２）水解反应的最佳温度为６Ｏ℃，５一氟尿嘧啶收 率为７６．１ ，纯度大于９５ ９，６，两步总收率为４５．３ ９／５。
参考文献： ［１］Ｄｕｓｃｈｉｎｓｋｙ Ｒ，Ｐｌｅｖｅｎ Ｅ．Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ５－ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｍＩｄｉｎｅｓｆＪ］． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９５７，７９（６）：４５５９— ４５６０． ［２］Ｒａｎｇｗａｌａ Ｈ Ｓ，Ｇｉｒａｌｄｅｓ Ｊ Ｗ，Ｇｕｒｖｉｃｈ Ｖ ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｕｒｉｆｉｅａ— ｔｉｏｎｓ ｏｆ［２一 Ｃ］一５一ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｅｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１１，５４（６）：３４０—３４３． ［３］熊静．５一氟尿嘧啶氨基酸类化合物的合成及抗癌活性［Ｄ］．大连： 大连理工大学，２００９． ［４３ Ｕｒａｅｍｏｔｏ Ｔ，Ｏｇｕｒａ Ｅ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ［Ｐ］． ＵＳＰ ４ ６３１ ３４２，１９８６—１２－２３． ［５］Ｍｉｓａｋｉ Ｓ，Ｉｓｈｉｉ Ｓ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ５－ｆｌｕ— ｏｒｏｕｒａｅｉｌ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ￣Ｐ］．ＵＳＰ ４ １２２ ２５１．１９７８—１０—２４． ［６］Ｙａｍａｚａｋｉ Ａ，Ｍｏｒｉｓａｗａ Ｈ，Ｏｄａ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ５一 ｆｌｕｏｒｏｕｒａｅｉｌ［Ｐ］．ＵＳＰ ４ １８６ ２６６，１９８０—０１—２９。 『７］Ｂａｒｔｏｎ Ｄ Ｈ Ｒ，Ｈｅｓｓｅ Ｒ Ｈ，Ｔｏｈ Ｈ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ５－［Ｉｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ［Ｊ］．ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．】９７２，３７（２）： ３２９—３３０ （下转第５９页）